ESMO|GSK、阿斯利康PARP抑制剂造福卵巢癌患者，安进精准疗法延续强势表现
▎药明康德/报道在ESMO 2019大会上，最受关注的研发进展之一是PARP抑制剂在卵巢癌患者中的表现。PARP抑制剂是通过抑制PARP介导的DNA损伤修复反应（DDR），杀伤癌细胞的靶向疗法。利用“合成致死”原理，它们能够在杀伤癌细胞的同时，不对健康细胞产生影响。目前，已经有4款PARP抑制剂获得FDA批准上市。最初它们被认为只对携带BRCA基因突变的癌症有效，然而，阿斯利康（AstraZeneca）公司和葛兰素史克（GSK）公司最近分别宣布，Lynparza和Zejula在临床试验中在不携带BRCA基因突变的卵巢癌患者中表现出疗效。今日，两家公司在ESMO上公布了试验的详细数据。
Zejula
Zejula是GSK收购TESARO获得的PARP抑制剂。扩展Zejula的适用患者群是GSK的研发重心之一。在名为PRIMA的临床试验中，接受铂基化疗获得缓解的晚期卵巢癌患者接受了Zejula或安慰剂的维持治疗。
试验结果表明，无论患者的生物标志物状况如何，Zejula将患者疾病进展或死亡风险降低38%（HR=0.62， 95% CI, 0.50-0.75, p<0.001），Zejula组PFS为13.8个月，对照组为8.2个月。其中：
携带BRCA基因突变患者的风险降低60%（HR=0.40， 95% CI，0.27-0.62，p<0.001）。
携带野生型BRCA基因但是具有同源重组缺陷（HR-deficient）的患者的风险降低50%（HR=0.50，95% CI，0.30-0.83，p=0.006）。
同源重组正常的患者风险降低32%（HR=0.68，95% CI，0.49-0.94，p=0.020）。
对患者总生存期的分析尚未成熟，但是接受Zejula治疗的患者与对照组相比，总生存率显示出提高的趋势。
GSK首席科学官兼研发总裁Hal Barron博士表示：“PRIMA临床试验是一个具有里程碑意义的研究。我们相信这些数据有潜力从根本上改变治疗卵巢癌患者的方式！”
Lynparza
阿斯利康的Lynparza（olaparib）是第一款获得FDA批准的PARP抑制剂。在名为PAOLA-1的随机双盲临床试验中，接受铂基化疗并且进入完全或部分缓解的卵巢癌患者，接受了Lynparza+bevacizumab或bevacizumab的治疗。Bevacizumab是治疗这类患者的标准疗法。
试验结果表明，在意向治疗患者群中，Lynparza与bevacizumab构成的组合疗法，与活性对照组相比，为患者的无进展生存期（PFS）带来统计显著且具有临床意义的改善。接受Lynparza组合疗法的患者PFS达到22.1个月，显著高于对照组的16.6个月，将患者疾病进展或死亡风险降低41%（HR=0.59，p<0.0001）。
在携带BRCA基因突变的患者群中，Lynparza组合疗法将疾病进展或死亡风险降低69%（HR=0.31）；
在具有同源重组缺陷的患者群中，Lynparza组合疗法将疾病进展或死亡风险降低67%（HR=0.33）；
这两个患者亚群的中位PFS均为37.2个月。
▲PAOLA-1临床试验不同患者亚群PFS分析结果（图片来源：参考资料）
阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁José Baselga博士表示：“这一临床试验的设计旨在反映日常临床实践，将全球性标准疗法与Lynparza联用。我们将与监管部门合作，尽快将Lynparza带给相关患者。”
安进KRAS抑制剂治疗结直肠癌疾病控制率92%
在9月初的世界肺癌大会上，安进（Amgen）公司的KRAS G12C抑制剂AMG 510在治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中表现出50%的缓解率和100%的疾病控制率。今天，该公司公布了AMG 510治疗结直肠癌和阑尾癌患者的积极结果。
KRAS基因是人类癌症中最常见的致癌基因。KRAS G12C基因突变除了在13%的肺癌患者中出现以外，还在3%的结直肠癌和阑尾癌患者中出现。AMG 510是一款“first-in-class” KRAS G12C突变体共价抑制剂。它能够将KRAS永久锁定在与GDP结合的失活状态，从而抑制KRAS的活性。
图片来源：安进公司官网
在ESMO上安进公布的数据包括55名能够评估疗效的患者，其中包括29名CRC患者。12名CRC患者接受了剂量为960 mg的AMG 510治疗。其中一名患者达到部分缓解，10名患者达到疾病稳定，疾病控制率为92%，目前仍然有10名患者在接受治疗。
在13名NSCLC接受960 mg AMG 510的NSCLC患者中，7名达到部分缓解，6名达到疾病稳定，疾病控制率为100%。在两名能够被评估的阑尾癌患者中一名达到部分缓解，另一名疾病稳定。
“虽然KRAS G12C在过去四十年来一直是一个难以攻克的难关，但是现在我们报告非小细胞肺癌、结直肠癌和阑尾癌患者都可以获得缓解，”安进公司研发执行副总裁David M. Reese博士说：“这些结果非常令人鼓舞，尤其是因为这些患者已经平均接受过4种前期疗法，有些患者接受过高达10种疗法。我们正在启动组合疗法研究，进一步探索AMG 510治疗肺癌和结直肠癌的潜力。”
“晚期结直肠癌患者的预后非常不良，”这一临床研究的研究员，加州希望之城胃肠道癌症项目联合主任Marwan G. Fakih博士说：“这些接受过多种治疗的结直肠癌患者通常中位无进展生存期只有2个多月，看到他们在3个月之后仍然在接受治疗非常令人鼓舞。”
参考资料： Amgen Announces New Clinical Data Evaluating Novel Investigational KRAS(G12C) Inhibitor In Patients With Solid Tumors At ESMO 2019. Retrieved September 27, 2019, from https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/09/amgen-announces-new-clinical-data-evaluating-novel-investigational-krasg12c-inhibitor-in-patients-with-solid-tumors-at-esmo-2019/ Phase 3 PRIMA trial of Zejula? (niraparib) is the first study to show a PARP inhibitor significantly improves PFS, regardless of biomarker status, when given as monotherapy in women with first-line platinum responsive advanced ovarian cancer. Retrieved September 28, 2019, from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/phase-3-prima-trial-of-zejula-niraparib-is-the-first-study-to-show-a-parp-inhibitor-significantly-improves-pfs-regardless-of-biomarker-status/ PRIMA vs PAOLA: GSK and Merck/AstraZeneca square off in a high-profile PARP showdown at ESMO. Retrieved September 28, 2019, from https://endpts.com/prima-vs-paola-gsk-and-merck-astrazeneca-square-off-in-a-high-profile-parp-showdown-at-esmo/ LYNPARZA? (olaparib) Phase 3 PAOLA-1 Trial Significantly Increased Progression-Free Survival as First-Line Maintenance Treatment with Bevacizumab for Newly-Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. Retrieved September 28, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190928005021/en/LYNPARZA%C2%AE-olaparib-Phase-3-PAOLA-1-Trial-Significantly
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