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MMTM在多肽合成中的应用

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发表于 2019-9-14 18:18:26 | 显示全部楼层 |阅读模式
羧基的活性对酰胺或酯键的制备在大量生物有机分子中是非常关键的一步,尤其是肽的合成。随着肽合成需求的增大,大量缩合剂也逐渐发展起来。例如碳二亚胺类、鎓盐类、脲阳离子盐、有机磷类等。近年来,不仅是缩合剂种类的多样性被开发。如何低价合理地合成大量肽也促使人们不断寻求高效高活性的缩合剂。

这次我们介绍的多肽缩合剂MMTM是新一代的三嗪类缩合剂。其中文名称为4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉四氟硼酸盐,分子式是C10H17BF4N4O3,分子量为328.07,CAS号是293311-03-2。该缩合剂主要是在“超活性酯”的观念上设计出来的。其结构由X-ray衍射确认。与酸生成的三嗪“超活性酯”的活性成功应用于酰胺化、酯化、苷化和磷酸盐化等合成中。

MMTM的开发主要是因为科研工作者们在应用中发现DMMTM在有机溶剂中不稳定[1],氯离子作为亲核基团在有机溶剂中会进攻甲基生成氯甲烷,从而得到副产物A。这也给MMTM的合成带来不少障碍。Kaminski课题组[2,3]和Steven.Raw课题组[4]报道了以DMMTM和CDMT为底物对MMTM的合成进行了相应的研究(结构见图(一))。

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MMTM与酸能够生成三嗪类“超活性酯” ,见图(二)。Kaminski 等人[2,4]报导了其活性成功应用于Z-、Boc-、Fmoc-保护的有位阻的天然/非天然氨基酸合成二肽,其合成收率都在80%以上,ee值也很高。MMTM合成的酰基载体蛋白肽片段的固相多肽合成反应比TBTU和HATU快,而且纯度比TBTU和PyBop高,具体结果见文献。MMTM同样适用于头尾相接的环化肽的合成,该缩合剂的高效性和多功能性也进一步证实了当初“超高活性酯”的设计理念。

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由于不可预测的构型和对映值以及无可优化的条件范围和方法的局限性,使得肽化学和组合化学里的消旋问题的解决发展很缓慢。在缩合剂MMTM的启发下,2010年,Kaminsk等人报道了[5]马钱子碱的手性缩合剂C,见图(三)式(1),并将该手性缩合剂成功应用于二肽的合成。研究发现,该缩合剂对消旋的氨基酸rac-Z-Ala-OH中的D型具有较好的专一选择性。

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远霉素是一种具有抗癌活性的天然抗生素,在双链DNA的小槽中通过氢键、范德瓦尔斯力以及静电相互作用可逆地结合,对A-T碱基对区域有高专一性。Danuta[6]将缩合剂MMTM与4-二甲基氨基丁酸生成“超活性酯”D后,成功应用到远霉素类似物的固相合成中,见图(四)。

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用LC-MS定量蛋白质是生物标志物确效的关键组分之一。而液相多组分监测绝对定量分析是灵敏的和专业的,同时也是很昂贵的,因为稳定同位素的肽标准物的合成代价大。作者[7]选择用同位素的N,N-二甲基亮氨酸(iDiLeu)与MMTM生成“超活性酯”,再与肽反应生成稳定同位素的肽标志物在经济上来说比较划算的,见图(五),而且缩合剂MMTM应用于叶世德生物标志肽的合成也极为容易。
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在“超活性酯”观念的指导下,Kaminski等人[8]还设计出了N-三嗪类磺酸盐,并通过CDMT与磺酸铵合成出来。铵盐和磺酸根阴离子提交了其在溶剂中的活性和稳定性。该缩合剂成功应用于在溶剂中和固相体系里合成Z-,Boc-和Fmoc-保护的肽(包括天然和非天然的有立体位阻的氨基酸)。见图(六)合成肽的收率在80-100%,并且具有高的旋光纯度。
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纳米管一直是个很有吸引力的支架,主要是因为纳米管有多方面的应用,例如:材料、电子、传感器、催化、给药和离子通道等,这都是由于纳米管的结构具有几何各相异性、结构刚性和内部孔隙等特征。自组装是实现控制纳米长度范围合成结构比较不错的思路。D、L-氨基酸交替的环肽(CPs)可合成圆柱形,因此,自组装Cps是修饰纳米管结构的指导主题。例如,氨基酸的数量可改变纳米管直径。环形肽由线形态头尾缩合而来。本文中作者[9]将线型肽用缩合剂MMTM合成了一类环型肽,并研究了其纳米性质,见图(七)。

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结论与展望

本文总结了近年来MMTM的设计合成和应用。MMTM可以与各种酸(包括氨基酸)合成“超活性酯”,应用于多肽、环形肽、生物标志肽的合成。MMTM之所以得到广泛应用是因为其阴离子BF4-比DMMTM的阴离子Cl-在溶剂中稳定,适用于在有机溶剂中或固相合成多肽。

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名称

CAS

纯度

CDMT

3140-73-6

>98%

MMTM

293311-03-2

>98%

DMTMM

3945-69-5

>97%

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参考文献:

[1] Kunishima,M.; Kawachi, C; Iwasaki, F.; Terao, K. and Tani, S. Tetrahedron Lett. 1999, 40,  5327-5330.

[2] Kaminski,Z. j.; Kolesinska, B.; Kolesinska, J.; Sabatino, G.; Chelli, M.; Rovero, P.;Blaszczyk, M.; Glowka, M. L. and Papini, A. M.; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16912-16920.

[3] Kaminski,Z. j.; Papini, A. M.; Jastrabek, K.; Kolesinska, B.; Kolesinska, J.; Sabatino,G. and Bianchini, R. Int. Pat. Appl., 2007, WO2007/051496; Chem. Abstr. 2007, 146, 482097.

[4] Raw,S. A. Raw Tetrahedron Lett. 2009, 50, 946-948.

[5] Kolesinska,B.; Kasperowicz, K.; Sochacki, M.; Mazur, A.; Jankowski, S. and Kaminski, Z. J.Tetrahedron Lett. 2010, 51, 20-22.

[6] Danuta,D. Molecules 2011, 16, 3066-3076.

[7] Greer,T.; Lietz, C. B.; Xiang, F. and Li, L. J. J. Am. Soc. Mass Spectrum 2015,26, 107-119.

[8] Kolesinska,B.; Rozniakowski, K. K.; Fraczyk, Justyna.; Relich, I.; Papini, A. M. andKaminski, Z. J. Eur. J. Org. Chem. 2015, 2015(2),401-408.

[9] Koh,M. L.; FitzGerald, P. A.; Warr, G. G.; Jolliffe, K. A. and Perrier, S. Chemistry Eur. J. 2016, 22, 18419-18428.

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