对冠状病毒真正有效的药物会是什么——评点目前三种诊疗方案

心尊门

昨天深夜，看完了新型冠状病毒疫情目前国内给出的三个诊疗方案（武汉协和方案、北京协和方案和国家卫健委方案），感受颇多，没有对比就没有伤害。
我觉得北京协和，怎么港，你大爷还是你大爷。


1. 什么是诊疗方案？
咱们举个例子，现在铁路民警得到消息，春运期间火车站里小偷比较多，应当如何应对？
民警可能会以下信息进行研判：
· 小偷的外貌特点有哪些？
· 小偷经常出没在火车站哪些地方？
· 如何快速识别正常旅客和小偷？
· 小偷喜欢对哪些旅客下手？
· 小偷的盗窃手段有哪些？
· 发现小偷之后如何围追堵截？
· 如何顺藤摸瓜一网打尽？
· 应当如何教导旅客避免被偷？


而诊疗方案的制定，大体也是这个思路。
一个传染病的诊疗方案，通常包括病原体特点、检查、诊断、治疗和预防几个部分。我做了一张思维导图，供大家理解。


2. 三个方案，差别在哪里？
武汉协和方案，全称是《武汉协和医院处置 2019 新型冠状病毒感染策略及说明》，作者是华中科技大学同济医学院附属协和医院急诊科医生张劲农教授，发布于2020月1月21日。为了避免和北京协和医院的方案搞混，我们简称武汉方案。
国家卫健委方案，全称是《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》，作者是国家卫建委，最新版本（试行第三版）发布于2020月1月22日。我们简称卫健委方案。
北京协和方案，全称是《北京协和医院关于“新型冠状病毒感染的肺炎”诊疗建议方案》，作者是北京协和医院感染内科、呼吸内科、ICU、MICU、急诊科、检验科、放射科、药剂科、麻醉科手术室等近30位医生，最新版本（V2）发布于2020月1月25日。我们简称北京方案。


无论是武汉方案、卫健委方案还是北京方案，都是根据一线临床病例的治疗经验总结来的，能在这么短时间之内、疫情这么严峻的情况下快速制订出诊疗方案，并非一件容易的事。
不过在认真看完几个方案之后，发现虽然都是用来防控新型冠状病毒（2019-nCoV）感染的，但其中还是有很多不同的。尤其是最早使用的武汉方案，这个方案是最早出来的，影响力不仅仅是医学界，在朋友圈里也广泛传播，但这个方案是存在一些问题的。而后续出来的卫健委方案，上面推荐了一些疗法也缺乏严格的证据支持。


举几个栗子说明。
· 抗病毒药物的使用：
在武汉方案中提到了两个抗病毒药物，一个是奥司他韦，另外一个是阿比多尔。
奥司他韦是是治疗流感的药物，通过抑制流感病毒的神经氨酸酶活性，从而阻止流感病毒的复制，缩短流感的病程。注意奥司他韦仅限于流感病毒，它对于普通感冒是完全无效的，普通感冒（common cold）病毒和流感（influenza）病毒是两码事。
而阿比多尔也是治疗流感的药物，通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞膜的融合，从而阻止流感病毒的复制。目前只有中国和俄罗斯批准阿比多尔，在抗冠状病毒方面阿比多尔只有体外的研究。后来阿比多尔的制造商江苏吴中也发表声明，该产品为流感防治，尚无证据表明对2019-nCoV有效。
目前均没有可靠的证据证明奥司他韦和阿比多尔可以治疗2019-nCoV，卫健委方案也明确表示目前尚无有效抗病毒药物，卫健委方案考虑的抗病毒治疗有两个，一个是试用α-干扰素雾化吸入，另外一个是洛匹那韦/利托那韦，并没有提到武汉方案中的奥司他韦和阿比多尔。
卫健委方案
而在北京方案中，只提到了洛匹那韦/利托那韦。我个人猜测北京协和医院的医生不考虑干扰素，可能是认为干扰素治疗病毒性肺炎不仅效果有限，而且其副作用更大。
北京方案
洛匹那韦/利托那韦原本是抗艾滋病病毒（HIV）的药物，关于这个药，我们后面详细说说。


· 抗生素的使用：这是武汉方案最具争议的地方，武汉方案对于抗生素的使用非常多，我们在最初41例患者的治疗方案中，发现100%使用了抗生素（41/41，抗病毒治疗的使用则是38/41）。而北京方案和卫健委方案对于抗生素的使用则慎重得多。
最初41例2019-nCov患者的治疗情况
对于医务工作者来说，除非继发细菌感染，否则抗生素对于病毒感染无效，这个应该是常识。而武汉方案使用了大量的抗生素，对发热门诊的轻症疑似患者（发热<37.3，仅有畏寒，咽痛咳嗽，无呼吸困难）考虑使用阿莫西林，对确诊的病毒性肺炎患者考虑使用包括莫西沙星、左氧氟沙星、头孢曲松、阿奇霉素、利奈唑胺以及万古霉素等多种抗生素。
武汉方案使用抗生素的依据，是“肺炎链球菌和金葡菌产生的蛋白激酶可以促进流感病毒的扩散”，但这个依据并不可靠，目前我国对于流感的诊疗方案也是慎用抗生素。抗生素的滥用可能引起细菌耐药问题，如果在目前集中诊治的医院里面出现超级细菌的传播，对于目前疫情的防治无异于雪上加霜。
因此，在后来出台的北京方案和卫健委方案中，都强调避免不恰当使用抗生素，尤其是联合使用广谱抗菌药物，除非是有临床证据和影像学表现支持有细菌感染存在。
卫健委方案
· 激素的使用：
和当年防治SARS不同，无论是武汉、卫健委还是北京方案，三个方案对于激素（糖皮质激素）的使用都极其慎重，主要原因我猜有三个，
一是目前来看2019-nCoV引起的重症比例似乎比SARS低，在所有非ICU患者中均未使用激素；
二是对之前SARS和MERS（中东呼吸综合症冠状）病例的最新研究表明，使用激素对死亡率没有影响，但会延迟病毒清除；
三是担心后遗症的问题。
在最初41名患者的治疗方案中，只有22%（9/41）使用到了激素。
在这次的三个方案中，武汉方案中没有提到激素的使用；卫健委方案的建议则是酌情短期内(3~5 天)使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙 1~2mg/kg/d；北京方案更加明确，对于重症患者建议早期使用激素，剂量相当于甲泼尼龙40~80mg qd iv（医学用于，qd是每天1次的意思， iv是静脉注射），使用5天。


· 中药及辅助疗法的使用：
武汉方案几乎没有使用中药，倒是一些咽痛咳嗽的治疗有提到一点，但是内容不多。比如使用蜂蜜、薄荷糖和蜜炼川贝枇杷膏治疗，这些药物（食物）确实有止咳作用，本质是促进唾液分泌及呼吸道粘液分泌，缓解咳嗽。
武汉方案
不过武汉方案上有遭到许多同行吐槽的一点是，“咸味的热鸡汤有缓解症状”。如果热鸡汤可以，那咱们煮个牛肉汤或者排骨汤可以吗？这个用于临床医生给患者口头建议可能更合适一些，放在严肃的诊疗建议里面并不合适。
在卫健委方案中，有大量的中药治疗方案，卫健委一共推荐了包括麻杏薏甘汤、黄连解毒汤和安宫牛黄丸等11种处方。
而北京协和医院给的方案中，没有任何关于中药的建议。


· 医务人员的防控：这一点北京方案是做的最好的。北京方案一开头就是告诉医务人员的防护，包括接诊医护的准入、隔离和防护要求以及2019-nCoV密切接触后医护人员的隔离观察。
另外在患者的插管操作方面，北京方案也做得非常细致。
而在卫健委方案中，转运仅仅提到了一句话。




总结一下，在武汉方案中，有一句话我觉得很重要：
“治疗冠状病毒（CoV）感染，目前尚无经过临床验证的有效治疗方法。有些新上市的药物，主要是基于 SARS-CoV 的体外实验。由于缺乏良好的临床研究支撑，导致治疗方法各异。”
这也是三个方案有众多差异的原因之一。武汉方案是最早出来的，当时的制定应当也很匆忙，但我认为第一个总是最难的，后续的两个方案在一定程度上也参考了武汉方案。科学的进步总是站在巨人的肩膀上。
武汉方案更像是紧急情况下的经验之谈，而卫健委方案则偏向于兼顾各方利益，我个人认为北京方案是目前最准确靠谱的。
无论对于患者的治疗还是对于一线医护人员的保护，北京协和总能给我们很强的信心。




3. 目前是否有特效药？
现在的诊疗方案固然有效，但如果2019-nCoV进一步变异，出现了传染性和致病性的增强，那情况就会更加严峻了。这也是目前很多医生和科学家正在争分夺秒搜寻特效药的原因。
然而，一种疾病的药物审批是一个漫长的过程，需要经过严格的随机对照试验，期间可能需要几年的时间。而对于2019-nCoV这类突发传染病来说，等我们找到特效药，疫情可能早就过去了。


因此通过常规的方法去寻找2019-nCoV特效药是不切实际的，但我们可以利用以往类似病毒（SARS、MERS甚至埃博拉等）的研究结果和治疗经验，去寻找那些可能有效的抗病毒药物。
大家应该记得，我在上文有提到一个药叫洛匹那韦/利托那韦，这是目前有可能对于2019-nCoV有效的抗病毒药物。
治疗HIV的洛匹那韦/利托那韦（Aluvia）
简单说一下洛匹那韦/利托那韦的原理，这其实是两种成分，每片药中含有洛匹那韦200mg，利托那韦50mg。两者的药理学比较复杂，咱们尽量说的简单些：
洛匹那韦是蛋白酶抑制剂，在细胞内干扰HIV的合成，从而产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒；而利托那韦的作用是抑制洛匹那韦的代谢，从而维持血浆中洛匹那韦的药物浓度。
再简单点说，洛匹那韦是战士，利托那韦是辅助；前者负责推塔，后者负责加血。


这两兄弟的组合已经被证明对HIV有效的抗逆转录病毒药物了，那它们对于2019-nCoV是否有效？
就在昨天下午，四川省人民医院的医生和科研人员发表了一篇新的研究——《洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）用于2019新型冠状病毒肺炎的可能性：基于既往冠状病毒肺炎研究的快速系统评价》。文章通过对过去全球 230 篇相关文章的检索分析，发现早期应用洛匹那韦/利托那韦能够降低 SARS和MERS患者的死亡率，并减少糖皮质激素用量。
考虑到2019-nCoV与SARS及MERS病毒同属冠状病毒，并且有~70% 和 ~40 的序列相似性, 作者建议将洛匹那韦/利托那韦作为一线治疗用药纳入更新版的治疗指南，在患者确诊后尽早开始治疗。




除了最近比较火的洛匹那韦/利托那韦，另外一个现在可能比较少人知道的药物，也有望可以对抗2019-nCoV。
这个药叫做Remdesivir(GS-5734) ，是一种核苷类似物，通过阻止病毒RNA复制而发挥作用。而它的牛逼之处在于，它曾经对抗过的病毒，比SARS及MERS病毒凶险得多。
GS5734最早被发明出来，是为了治疗埃博拉。GS5734可以有效抑制埃博拉病毒的扩散和自我复制，在临床试验中，所有感染埃博拉病毒的恒河猴在三天之后注射该药物，存活率为100%。GS5734作为广谱抗病毒药物，目前已经完成了埃博拉病毒的2期临床试验。
埃博拉出血热. 图片转自NBC News
后来，动物医学的研究人员认为GS5742可能对于猫传腹病毒也有效果，便将其母体核苷、化学成分比较不复杂的GS441524用于治疗猫传腹。


我之所以知道这个药，因为我家猫得过猫传染性腹膜炎。它被GC376成功救了回来，GC376和GS441524是目前唯二对于治疗猫传腹的抗病毒药物。从临床数据来看，后者的效果更好一些。这个药这两年在国内已经挽救了无数传腹猫的命。
这是美国的临床试验数据：
在进入临床试验的31只猫中，有4只在前几天因为病情过重死亡，有1只在第26天因为疗效不佳被安乐死，总共有26只猫完成了12周的治疗。
而这26 只猫当中，有8只在治疗结束后2-84天内复发，平均复发时间23天，剩下18只都没有复发。
研究团队的结论是，GS441524是安全而有效的猫传腹治疗药物（GS-441524 was shown to be a safe and effective treatment for FIP）。


这些数据是非常令人振奋的，要知道，埃博拉出血热的死亡率最高可达90%。猫传腹以往则是猫的绝症，死亡率将近100%。而当年让我们闻风丧胆的SARS，死亡率也不过10%左右。
结合目前的疫情，除了现有的三个治疗方案，我个人建议国内的医生和科研人员们多多关注一下GS5734之类的抗病毒新药。
2016年3月的Nature封面
它对于埃博拉病毒、对于猫传腹这样的冠状病毒有效，对2019-nCoV也可能会有效。


所以万万没想到，在肆虐的2019-nCoV疫情面前，猫子们已经为咱们做了大量的临床试验。


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参考资料：
阿比多尔抗sars病毒的体外实验研究
洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）用于2019新型冠状病毒肺炎的可能性：基于既往冠状病毒肺炎研究的快速系统评价
Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China
武汉协和医院处置 2019 新型冠状病毒感染策略及说明
新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案
北京协和医院关于“新型冠状病毒感染的肺炎”诊疗建议方案
Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys
Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis