重症新冠病毒肺炎患者的抢救性治疗之二--新冠病毒造成肺部损伤的免疫学机制和使用托珠单抗进行试验性治疗

心尊门

SARS/新冠病毒侵入人体之后， 其实是一个长征， 需要跋涉千山万水抵达下呼吸道的肺泡细胞， 有的需要到达肠道细胞，只有这里的细胞有大量的ACE2受体，是SARS/新冠病毒繁殖的最佳场所。


SARS/新冠病毒病人的死亡，绝大多数都是因为肺部的逐渐损伤，病情会逐渐加重，随着患者的肺逐渐失去功能没，最终导致患者死亡， 因为人没有有功能的肺是活不下去的。


SARS/新冠病毒在肺泡细胞的扩增，并不会一开始就触发免疫反应， 而是要达到一定界限的时候才会触发肺炎，之后会逐渐恶化，恶化到一个节点，病人就注定会死亡。


我们先看一下NEJM报道的轻症患者的情况。
第7天


第9天
第10天




重症病人的结果可以参考99个武汉新冠病毒案例的那篇柳叶刀文章。
最重的情况是下面这样， 整个肺全部白掉了。
病人的肺如果是最坏的这种情况，即使使用抗病毒药将病人体内的新冠病毒全部清除， 由于肺部的完全损伤，这时候已经无力回天。


要逆转这个过程，就必须知道SARS冠状病毒是如何引发肺部损伤的。
下面是简单的示意图。


我放大了核心的部分：
细胞因子的大量释放和免疫细胞的大量聚集。


肺泡细胞和肺部的免疫细胞被冠状病毒侵入以后诱导细胞因子的表达，目的是招募免疫细胞来杀死病毒。随着病毒的数目越来越多，肺下叶的细胞因子浓度越来越高，免疫细胞越来越多，所以下呼吸道就是一个病毒和免疫细胞的战场。


如果免疫细胞战胜病毒，病人自愈。如果免疫细胞战败，病毒就会越来越多，免疫风暴的战火就会逐渐从肺的最下端逐渐上行，从片子上来看就是肺从下往上逐渐变白。免疫风暴到了某一个程度，就不再需要病毒的存在，而会自行维持并扩展到整个肺部， 造成整个肺部的不可逆损伤，最终导致病人死亡。


如果把病人的病情进展进程分成三个时期，早期，中期和晚期。
早期是病人检测到病毒核酸，肺部出现症状，但是还没有出现不可逆的肺部损伤，克力芝是可以起效的。
中期就是肺部开始出现不可逆的损伤，但是还不是非常严重，这就需要remdesivir(瑞德西韦)， 甚至需要考虑进行免疫治疗。
晚期就是必须使用remdesivir(瑞德西韦)联合免疫治疗了。


而针对新冠病毒肺炎免疫治疗的药物， 我觉得可以考虑的是针对白介素6/IL-6受体的托珠单抗。


这实际上是CART治疗癌症患者造成细胞因子风暴的治疗方案，也是PD1抗体/CTLA-4抗体免疫治疗引发免疫性肺炎的标准治疗方案之一。


这个方案在其他国家应该是用不上的，因为只要新冠病毒确诊后一线使用克力芝或者remdesivir(瑞德西韦)， 病人基本上就不会发展到重症这一步。在中国其他城市也应该用不上，因为一线就使用克力芝，病人也走不到这一步。


但是在火神山，情况完全不一样，病人已经错过最佳干预时间，即使马上使用remdesivir(瑞德西韦)治疗，也无法逆转细胞因子风暴， 因为后者已经可以在没有病毒的情况下自我维持了。所以，治疗CART治疗引发的免疫风暴或者PD1抗体治疗引发的免疫性肺炎的标准方案妥珠单抗，就意外的成为火神山病人的选择之一。


我想应该还没有人有这个勇气推荐给新冠病毒肺炎的重症病人使用托珠单抗进行试验性治疗， 所以我再一次做好了身败名裂的准备。