结构信息视角下的武汉冠状病毒-半科普

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结构信息视角下的武汉冠状病毒
武汉冠状病毒（简称 2019-nCov）只是众多冠状病毒(Coronavirus,Cov)里的一种，而冠状病毒也只是众多病毒里以形态学分的一大类。
图1. 病毒、mRNA、目前进展
2019-nCov的爆发来自多方原因，非常时期已有非常之举应对。但大众仍然缺少对病毒认知。病毒也是生命，从生命的进程上看，病毒可能也是人类的祖先。大自然定律，是生命就得繁衍，病毒也如此:
图2 流感病毒繁衍【 http://www.xiahepublishing.com/ArticleFullText.aspx?sid=2&jid=2&id=10.14218%2Ferhm.2016.00013】
图3 病毒繁衍动画
武汉2019-nCov在我们人体内“借鸡生蛋”的过程与图2、图3 的病毒神似。武汉新型冠状病毒给我们中国2020新年留下深刻印象，其恐怖性是由其结构所决定的如图4
图4 病毒结构
Spike protein (S 蛋白)主导着武汉2019-nCov 在人体内入侵过程图1中的1,2步，S 蛋白的结构特征决定了2019-nCov的宿主对象。若某些病毒变异导致其S蛋白能识别人体内某些细胞表面蛋白受体...... 可能又是一场2019-nCov 的翻版，故 没事别乱吃乱喝，别给病毒提供适合人体变异的机会。
N蛋白（Nucleocapsid protein ）直接与病毒的遗传信息RNA结合构成螺旋核衣壳(helical nucleocapsid)主要作用就是包裹和保护RNA。N蛋白的特点是具有较高亲水性。【https://www.sinobiological.com/nucleocapsid-a-6107.html】
M蛋白 （mem-brane protein)M蛋白在结构上连接E蛋白和病毒母核。M蛋白在病毒的组装过程中发挥重要功能。【https://en.wikipedia.org/wiki/Viral_matrix_protein】
E蛋白（Viral Envelope  protein）E蛋白也叫包膜蛋白。E蛋白的主要成分来自于病毒的宿主细胞如宿主细胞膜的磷脂和相关的膜蛋白。病毒使用宿主细胞的膜来伪装自己有可能避免人体免疫系统的绞杀。【https://en.wikipedia.org/wiki/Viral_envelope】
除以上4种蛋白外，病毒体还含有许多种其它蛋白，如蛋白酶，RNA逆转录蛋白，其它非结构蛋白等等。这里只重点接受病毒酶蛋白，以及针对它的研究。
研发病毒蛋白酶抑制剂也是国内外大多数科研团队的首选策略，例如国内大牛们通力合作基于解析武汉病毒水解酶结构（PDB ID: 6LU7 暂未公布01/28/2020）来虚拟筛选药物。也因各大研究团体的时间和精力投入，我们对病毒水解酶的认知也愈发深刻。通过与2003年非典（SARS）病毒蛋白酶的序列比对，发现武汉新型冠状病毒蛋白酶序列同源性与其极高，序列一致性（Identiy）高达96%如图5。所谓一致性, 在蛋白氨基酸序列中相同位置出现相同氨基酸个数/氨基酸总数。一致性越高则蛋白3D结构相似性越高。当然，考虑到蛋白结构是动态变化的，即便Identiy 100% 也很少有 结构相似度 100%（以主链原子RMSD 来考量）。SARS蛋白酶的结构如图5，其所行使的水解功能的机制来源于图6.  由序列比对知，武汉新病毒蛋白酶与非典一样同属Cysteine proteases。
图5 2种病毒蛋白酶的序列比对
图6. SARS viral Protease
图7 Catalytic mechanism of  Cysteine proteases
由于目前解析结构仍未公布，以非典病毒蛋白酶为模板构建2019-nCov viral Protease 来虚拟筛选药物理论是可行的。几乎所有的病毒都有蛋白酶, 聚焦蛋白酶开发的抗病毒药物已有多种上市 （amprenavir、atazanavir、darunavir、fosamprenavir、indinavir、lopinavir、nelfinavir、ritonavir、saquinavir、tipranavir、asunaprevir、boceprevir、grazoprevir、paritaprevir、simeprevir、telaprevir），根据后缀-navir, -preivr 可分为2类 那炜、匹炜。
这里所用实例是利托那炜(ritonavir ) 治疗HIV的微过程.【https://www.biointeractive.org/classroom-resources/treating-hiv-infection-protease-inhibitors】

ritonavir kill  HIV virus
https://www.zhihu.com/video/1205716740535074816
ritonavir结合在protease时使得后续功能性蛋白无法组装成型从而阻断HIV病毒繁衍。Cysteine proteases蛋白酶的特点是参与催化Cys 氨基酸侧链R-SH容易发生亲核反应，利用这一点可以开发针对非典和武汉新型病毒的共价抑制剂（covalent inhibitor）.这对病毒的抑制在理论上应该会强于只是依靠非共价相互作用的那炜和匹炜等上市药，但是需要注意的是人体也有Cysteine proteases蛋白酶，因此设计开发的共价抑制应该有对病毒Cysteine proteases足够高的选择性。如针对非典病毒蛋白酶开发的α-ketoamide抑制剂（PDBid:5N5O）.因此直接以5N5O为模板构建武汉病毒蛋白酶的结构模型如下：
图8
考虑到武汉病毒蛋白酶实行催化功能时可能与非典病毒的一样需要同源二聚体（同时还有超活化模式同源8聚体），因此构建了武汉病毒蛋白酶同源二聚体的模型。提供所有模型的下载链接方便有志之士研究武汉病毒蛋白酶的活化机制及针对其的阻断药物。【https://github.com/tbwxmu/2019-nCov】