ESC 2019丨韩雅玲：PLATO研究结果发布十年：冠心病抗血小板治疗我们在哪儿、将去向何方?

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多项重要抗血小板治疗研究结果在2019欧洲心脏病学会年会（ESC 2019）上公布，使抗血小板治疗再度成为国内外医师关注的焦点。今年恰逢PLATO 研究发表10周年，ESC 2019也特别设置了PLATO 研究发表10周年专场，并特邀多位著名专家一起回顾PLATO研究对冠心病抗血小板治疗所产生的深远影响。《门诊》编辑在ESC会议现场邀请中华医学会心血管病学分会主任委员、北部战区总医院韩雅玲院士，请她谈谈PLATO研究发布10年来ACS抗血小板治疗取得的重大进展、及对未来抗血小板治疗的展望。



《门诊》：韩院士您好，今年ESC现场发布了多项抗栓研究，今年恰好也是PLATO研究发表10周年，能否请您简单回顾一下PLATO研究发布这10年以来对ACS患者的抗栓治疗产生了哪些影响和变化？
韩雅玲院士：PLATO 研究于2009年发表，到今年刚好是10年。PLATO研究是一项多中心、双盲、随机试验，共纳入18,624例急性冠脉综合征（ACS）入院患者，比较评估新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛或氯吡格雷，联合阿司匹林双联抗血小板治疗对心血管事件的预防作用。研究显示，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组患者主要终点事件（血管死亡、心肌梗死或卒中）发生率显著降低，尤其重要的是可以显著降低ACS患者的心血管死亡和全因死亡率，同时，替格瑞洛较氯吡格雷并不增加总体主要出血发生率，但非CABG大出血风险有所增加。基于PLATO研究的坚实证据，国内外各大指南一致推荐替格瑞洛作为ACS患者抗血小板治疗的首选，可以说PLATO研究在ACS抗血小板治疗策略的发展中，是一个重要的里程碑。

《门诊》：能否请您谈谈PLATO研究发布之前，ACS抗血小板治疗主要经历了哪些探索过程？韩雅玲院士：截止到今天，ACS抗血小板治疗经历了大概有30多年的探索过程，这30多年大概分为几个重要阶段：阶段一：阿司匹林单药治疗时代上世纪80年代中期人们才意识到血栓事件是ACS事件的病理基础，随后进行了ISIS-2研究，该全球多中心研究共入选17,187例急性心肌梗死患者，结果证实单一阿司匹林可以使AMI患者血管性死亡率显著降低。ISIS-2研究产生了深远的影响，直到今天阿司匹林仍为冠心病二级预防的基石用药。阶段二：双联抗血小板的探索之路虽然阿司匹林显著降低了ACS患者急性期事件，但心肌梗死患者住院死亡率依然很高，而且增加阿司匹林剂量并不能进一步降低血栓事件。于是开始探索在阿司匹林基础上联合不同作用机制的抗血小板药物来增强疗效。2001年发布的CURE研究，证实了非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷的双联抗血小板方案；研究证实，双联抗血小板治疗相较于单用阿司匹林可显著减少缺血事件发生率，同时也增加了大出血发生率（致死性出血和颅内出血风险没有明显增加），总体获益大于风险，从此正式拉开ACS患者双重抗血小板治疗（DAPT）的序幕。阶段三：更高效的抗血小板治疗方案虽然阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗较单抗进一步降低了血栓事件，但并未带来死亡率的降低。另外，氯吡格雷应用过程中发现其疗效个体差异较大，而且没有成熟的检测手段来检测抗血小板药物的治疗效果。
为了能为ACS患者带来更为理想的治疗，必须探索新的治疗方案，当然这个过程是曲折的，中间尝试过用新的药物替换阿司匹林、氯吡格雷增加剂量、双抗基础上联用低剂量口服抗凝药等，但这些方案均并未得到理想的效果。中国及亚太地区专家采用的双抗基础上加用西洛他唑的方法取得较好疗效，但缺乏大规模循证医学的证据，且三种药联用使效价比相对下降。新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛的疗效更为确切、稳定，其问世为ACS抗血小板治疗带来了新的曙光，目前已成为ACS患者抗血小板治疗的优先选择方案。

《门诊》：正如您所谈到的PLATO研究的发布为ACS抗血小板治疗带了巨大改变，在PLATO研究发布10年后的今天，能否请您展望一下未来冠心病抗栓治疗将会往哪些方向发展？
韩雅玲院士：每一位冠心病患者的危险因素、自身情况等都有所不同，这就提示应该要针对不同的患者应该制定个体化的治疗策略。

比如对于高缺血风险低出血风险的患者，是否可以从更长期的双联抗血小板治疗中获益？之前发表的DAPT研究、PEGASUS研究以及今年的ESC会议上公布的THEMIS研究和THEMIS-PCI研究亚组均是探讨延长双联抗血小板疗程或在高危稳定性冠心病患者中双联抗血小板治疗的疗效及安全性。

另外值得考虑的一点是，在新型P2Y12受体抑制剂治疗的基础上，很难进一步减少缺血风险，是否考虑在不影响缺血获益的基础上减少出血事件发生率？近年如何合理的“降阶治疗（de-escalation）”是抗血小板领域正在深入研究的课题，其中提前停用阿司匹林采用替格瑞洛单药治疗是目前探索的热点，2018年发表的GLOBAL LEADERS研究是第一个大规模的勇敢的尝试，该研究证实1个月短期双抗治疗后停用阿司匹林，继续应用替格瑞洛单药治疗，较目前标准DAPT （ACS者替格瑞洛+阿司匹林；稳定性冠心病阿司匹林+氯吡格雷）12个月之后继续阿司匹林单药治疗，其缺血事件发生率并无显著差异，至少可以提示，我们早期停用双抗治疗之后单用替格瑞洛单药治疗是可靠的。

今年9月下旬TCT马上要公布多国、多中心、双盲安慰剂对照的TWILIGHT研究结果，该研究比较高危PCI患者3个月DAPT（阿司匹林+替格瑞洛）后，替格瑞洛单药治疗较双联抗血小板治疗方案可否降低出血风险且同时不影响缺血风险降低，我国有27个中心参加，入选了1,100余例患者。这一研究结果如果能达到预期，将会成为冠心病抗血小板治疗领域的另一个重要突破。

韩雅玲
中国工程院院士，著名心血管病专家
主任医师，教授，医学博士，博士生导师
现任北部战区总医院终身荣誉院长、全军心血管病研究所所长、心血管内科主任，全军心血管急重症救治重点实验室主任，辽宁省心血管疾病转化医学研究中心主任，辽宁省心血管病转化医学研究重点实验室主任。美国心脏学院专科会员（FACC）、欧洲心脏协会专科会员（FESC）；中国医师协会心内科医师分会会长、中华医学会心血管病学分会主任委员、辽宁省医学会心血管病学分会主任委员、国家心血管中心专家委员会副主任委员；美国TCT大会副主席，东北心血管病论坛主席；《中华心血管病杂志》总编辑，美国《Circulation》杂志编委，澳大利亚《International Journal of Cardiology》编委，英国《Cardiovascular Therapeutics》杂志副主编，《临床军医杂志》主编，《中华医学杂志》（英文版）等十余种国内期刊副主编。主编出版专著20余部，以第一作者或通讯作者发表论文900余篇，其中SCI文章200余篇，包括国际著名期刊JAMA、JACC等。曾被评为全国优秀科技工作者、全国“三八”红旗手、“中国当代发明家”等荣誉，荣立一等功、二等功各1次、三等功8次。是中共十六大代表和第十一届、十二届、十三届全国政协委员。


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