郭新贵：新型口服抗凝剂是否真的不需要监测?

心尊门

一直以来，华法林因出血风险较大缺乏安全性，需要频繁地进行监测而备受诟病。近年推出的新型口服抗凝剂（NOAC）则因其疗效良好和出血风险低无需监测受到了广泛欢迎，然而唯有凭借临床证据才能定论NOAC是否真的不需要进行监测。在今年举行的第十三届东方心脏病学会议（OCC 2019）上，来自复旦大学附属华东医院的郭新贵教授从临床实际出发，针对新型口服抗凝剂是否需要监测进行了探讨。



临床实例引发深思

患者女，85岁，患有高血压20年，房颤5年有余。因血压控制不良于2014年1月10日住院调整血压。患者一般情况良好，心功能代偿，一直没有使用抗凝剂进行房颤的卒中预防治疗。入院化验检查血常规正常，凝血正常，生化检查发现Ccr异常（43.2 ml/min）。综合诊断为高血压、慢支、永久性房颤。

根据CHA2DS2-VASc评分，患者评分≥ 2分时推荐口服抗凝药物治疗，该患者为女性（1分），年龄＞75岁（2分）且患有高血压（1分），故得分4分。HAS-BLED评分≥ 3分提示高出血风险，患者因高血压和年龄＞65岁两项因素得分2分，不属于高出血风险人群，最终仅推荐使用达比加群酯110 mg Bid。具体药物治疗方案如下：倍他乐克缓释片47.5 mg qd po；雅施达4 mg qd po；喜迈格5 mg qd po；达比加群110 mg bid po。此外，推荐患者注意休息、避免劳累、避免感染、低盐饮食等。

2015年7月20日门诊随访复查。生化检查发现Ccr异常（44.9 ml/min）；凝血检查发现多项异常（PT 16.8s，INR 1.41，APTT 46.3s，TT 0s，D-2DP 0.16 mg/L）。

2015年8月27日，又因血压控制不良住院调整血压。一般情况良好，心功能代偿，已用达比加群110 mg bid进行房颤卒中的预防治疗20月余。住院第三天突发昏迷，头颅CT显示患者大脑大面积出血，破入脑室及蛛网膜下腔。患者因抢救无效不幸去世，然而评估指标并没有提示异常（表1）。


表1. 患者历次入院评估指标与正常值对比
NOAC的监测局限
抗凝药物可分为生物制剂、中草药及化学合成药物等。其中华法林与肝素分别属于中草药和生物制剂类别，抗凝作用靶点较多；沙班类NOACs均作用于凝血因子Ⅹa；达比加群作用于凝血酶（凝血因子Ⅱa）。
从理论上讲，只要用抗凝剂就有引起出血的风险，临床上评估抗凝剂的抗凝活性、出血风险、检测凝血功能都是有必要的。通常采用的凝血功能检测指标包括凝血酶原时间（Prothrombin Time，PT）（全血）、活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）（血浆）、国际敏感度指数（International Sensitivity Index，ISI）及国际标准化比值（International Normalized Ratio，INR）等。ISI代表凝血活酶试剂对凝血因子缺乏的敏感性，ISI值越低则敏感性越高（试剂均标有ISI值）。将所测PT秒数除以同一种凝血活酶所测正常人对照的PT秒数即可得到PTR，而PTR的ISI次方所得数值即为INR，正常患者的INR值一般在1.0左右；有静脉血栓的患者的INR值一般应保持在2.0-2.5之间；有心房纤维性颤动的患者的INR值一般应保持在2.0-3.0之间。INR的优势在于能够确定疗效，判断出血风险，但在测定华法林时，因干扰因素过多，数值变化较大，需要频繁测定。而目前常用的这些凝血功能检测方法用于监测NOAC患者时似乎缺乏必要的敏感性和特异性，INR指标与NOAC之间几乎没有关系，无法用于监测NOAC（表2）。NOAC用药剂量的依据基本来自大型临床试验结果，医师仅能从临床结果判断凝血因子状态是否发生改变。

新型检测指标如血药浓度、蝰蛇毒凝血时间（ECT）、稀释凝血酶原时间（dTT）和抗FⅩa水平对于评估NOAC强度似乎更有用，但这些指标检测时间长，且并非每个医院都具备；各实验室之间标准也不同，尚未统一。


表2.新型口服抗凝剂的凝血指标检测及应用
新型口服抗凝剂临床应对方法
临床医师应熟知各种NOAC药理特性。NOAC无需常规监测，但是临床上存在多种情况需要用到可靠的方法来评估抗凝治疗是否有效，例如创伤、紧急手术或急性出血。肾功能障碍是出血的一个危险因素。鉴于NOAC都可以通过肾脏代谢清除，常规肾功能监测可以预防不良事件的发生，建议至少每6个月评估一次肾功能。除了达比加群，其他NOAC都可以通过肝脏代谢。因此，存在肝功能障碍或有肝功能障碍风险的患者都应该考虑常规监测肝功能（每6-12个月检测一次）。
在某些情况下，如出血高危患者、发生威胁生命的大出血或颅内出血、怀疑超剂量服药、怀疑有药物的相互作用以及需要进行急诊手术时，应评估接受达比加群酯的患者的抗凝状态。在血药浓度谷值时，达比加群检测指标（下限值）：dTT[ng/ml]＞ 200；ECT[正常上限的x倍]＞ 3；aPTT[正常上限的x倍]＞ 2。总 结
从理论上讲，只要使用抗凝剂就有引发出血的风险，NOAC仅仅无需常规监测。目前的凝血功能检测方法对NOAC患者的监测缺乏必要的敏感性和特异性；新型检测方法如测定血药浓度、蝰蛇毒凝血时间（ECT）、稀释凝血酶原时间（dTT）和抗FⅩa水平等则有待进一步改良和统一标准。



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