重磅!TWILIGHT 支持高危PCI患者术后3个月后替格瑞洛单药治疗

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美国旧金山当地时间9月26日上午，在2019年美国经导管心血管治疗学术会议（TCT）上，TWILIGHT研究在第一场LATE-BREAKING CLINICAL TRIALS环节首个公布了结果。其最新结果表明，高危PCI术后患者在替格瑞洛加阿司匹林治疗3个月后，采用替格瑞洛单药治疗12个月较替格瑞洛联合阿司匹林双抗治疗可显著降低临床相关出血风险，同时不增加缺血风险。以上结果同步发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM）。

在TWILIGHT研究结果发表之后，我们第一时间邀请到TWILIGHT中国区主要研究者、北部战区总医院韩雅玲院士为大家深度解读这些重要结果。



韩雅玲院士解读TWILIGHT研究结果。



一. 研究背景

抗血小板治疗是冠心病患者动脉粥样硬化血栓防治的基石。PCI术后的抗血小板治疗经过30多年的探索，历经阿司匹林单药治疗时代，到氯吡格雷加阿司匹林双联抗血小板治疗（DAPT）时代，再到新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛加阿司匹林的更高效的DAPT时代，可谓进步巨大。随着支架的进步和药物的不断发展，以强效P2Y12受体抑制剂为基础的DAPT极大降低了PCI术后患者的缺血风险，但DAPT可能带来的出血问题也越来越引起大家的重视。如何在不减少缺血获益的基础上降低出血风险，成为临床研究者关注的问题。在此背景下，近年开展了大量的“降阶式”抗血小板治疗临床研究，其中由标准DAPT转换至P2Y12受体抑制剂单药治疗以平衡缺血和出血风险，是最受瞩目的降阶方案之一。



二. 研究设计

　　TWILIGHT研究是一项多国、多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究，旨在探索接受PCI的高危患者在经过3个月替格瑞洛联合阿司匹林治疗后，使用替格瑞洛单药长期治疗，相比延续替格瑞洛联合阿司匹林治疗的方案，是否可以在不增加缺血风险的情况下降低出血事件风险。
　　研究人群定义为接受药物洗脱支架（DES）的高危患者，在出院时接受低剂量阿司匹林（81~100 mg/d）联合替格瑞洛（90 mg bid）治疗，3个月后无事件发生的患者随机分组，一组继续替格瑞洛联用低剂量阿司匹林，另一组采用替格瑞洛单药治疗12个月，随后两组均接受标准治疗3个月。具体分组及治疗方案详见图1。　


　　图1. TWILIGHT研究设计。　　
主要终点为随机分组后12个月内有临床意义的出血，即BARC定义的2型、3型或5型出血。关键的次要终点是全因死亡、非致死性心梗或卒中的复合终点。



三. 重要研究结果

研究共纳入9006例受试者，最终7119例患者完成随机分组。其中中国区27家中心参加，入选1028例患者，占全球病例总数的14.4%。

1. 出血事件明显减少
　　与DAPT组相比，替格瑞洛单药组主要终点发生率显著降低（4.0% vs. 7.1%），绝对风险降低3.08%，相对风险降低44%（HR 0.56，95%CI 0.45~0.68，P＜0.001）（图1）。


　　图2. 比较两组的1年主要终点。

　　尤其是，与DAPT组相比，替格瑞洛单药组BARC 3型或5型严重出血的发生率也显著降低（1.0% vs. 2.0%），相对风险降低51%（HR 0.49，95%CI 0.33~0.74），结果见图3。对比主要终点结果可以看出，以上两种出血终点的相对风险降低幅度相当。


　　图3. 比较两组的其他出血终点。

　　此外，无论采用任何临床常用的出血标准，包括TIMI大出血、GUSTO中重度出血或ISTH大出血，得出同样结果（图3）。
2. 缺血获益不减低
　　至于缺血事件结果，两组全因死亡、非致死性心梗或卒中事件的发生率相似，均为3.9%（HR 0.99，95%CI 0.78~1.25，P非劣效性<0.001）（图4）。



　　图4. 比较两组的1年关键次要终点。

两组的全因死亡率（1.0% vs.1.3%）、心血管死亡率（0.8% vs. 1.1%）、心肌梗死发生率（2.7% vs. 2.7%）、确定或可能的支架内血栓形成发生率（0.4% vs. 0.6%）均非常接近。



四. 研究的价值与意义：PCI术后长期单一抗血小板药物治疗有望成为新选择

TWILIGHT研究是迄今最大规模、专门探讨置入DES的高危PCI患者在3个月替格瑞洛联合阿司匹林的DAPT之后使用替格瑞洛单药长期治疗的降阶抗血小板策略的随机对照试验。其结果表明，这一新策略与标准DAPT方案相比，可明显降低出血风险，同时不增加缺血风险。ESC 2018年会上公布的GLOBAL LEADERS研究，为探索替格瑞洛合用小剂量阿司匹林1个月DAPT之后应用替格瑞洛23个月单药治疗的策略提供了证据，而TWILIGHT研究为探索PCI术后高危患者采用替格瑞洛加阿司匹林3个月DAPT后应用12个月替格瑞洛单药治疗策略提供了新的证据。

1. 阿司匹林的地位不再不可动摇
自从阿司匹林预防支架置入术后患者血栓事件的作用得到肯定以来，尽管有文献报道，阿司匹林与胃肠道出血风险增高密切相关，且与P2Y12受体抑制剂合用时可能增加出血风险，但其基石地位从未受到过挑战。近年来，GLOBAL LEADERS、STOP DAPT-2、SMART-CHOICE等研究先后探讨了短期DAPT后改用P2Y12受体抑制剂单药治疗的降阶抗血小板策略，已经累积了一定的证据。TWILIGHT是迄今为止相关研究中质量最高的，采用双盲、安慰剂对照设计，杜绝了以往开放标签研究中患者对研究药物依从性差的缺陷，并且首次采用出血终点优效、缺血终点非劣效的设计，为短期DAPT后摒弃阿司匹林而采用P2Y12受体抑制剂治疗提供了非常扎实的临床证据。

2. 研究人群的选择　　TWILIGHT研究入组的是接受PCI治疗的高危人群。研究定义的高危人群必须满足至少一个临床标准和一个冠脉造影标准，具体标准如下。临床标准（须满足至少一个）·  年龄≥65岁·  女性·  肌钙蛋白阳性的ACS·  确诊血管疾病，即既往MI、确诊外周动脉疾病（PAD），或冠心病/PAD血运重建·  采用药物治疗（口服降糖药或皮下注射胰岛素）的糖尿病·  慢性肾脏疾病，即eGFR<60 ml/min/1.73m2或肌酐清除率<60 ml/min
冠脉造影标准（须满足至少一个）·  多血管冠状动脉疾病·  靶病变需要的支架总长度>30 mm·  血栓性靶病变·  分叉病变，Medina X,1,1分类，至少需要两枚支架·  左主干病变（狭窄≥50%）或左前降支（LAD）近段病变（狭窄≥70%）·  靶病变钙化，需要行斑块旋切术　　这类人群既是缺血高危，同时部分也存在出血高危因素，如何在此类人群的抗栓治疗过程中平衡缺血和出血风险，一直是临床抗栓治疗决策的难题。TWILIGHT研究的结果为此类高危人群探索最合适的抗血小板治疗方案提供了证据支持。
3. TWILIGHT研究是建立在新型口服抗血小板药物替格瑞洛应用基础上的探索　　如上所述，TWILIGHT研究入选人群是接受PCI治疗的高危患者，并且所有患者在出院时使用阿司匹林联合替格瑞洛治疗方可入组。相比传统的抗血小板药物，新型口服抗血小板药物替格瑞洛起效更快，抗血小板作用更强，同时不受患者基因多态性的影响，并且具备额外的抑制TXA2通道的作用。　　PLATO研究显示，替格瑞洛可以进一步降低PCI术后患者的缺血风险，使其在缺血获益方面已经达到了最大化，如果要舍弃阿司匹林，就必须保证单用P2Y12受体抑制剂的抗血小板作用确切、充分。正是因为替格瑞洛的出现，使TWILIGHT研究的假设得以实现。
4. 研究的意义　　近年来，如何合理的“降阶治疗”是抗血小板治疗领域正在深入研究的课题，也是实现患者个体化治疗的合理策略。TWILIGHT研究为我们提供了一种新的思路，即在3个月阿司匹林联合替格瑞洛的双抗治疗后，保留P2Y12受体抑制剂替格瑞洛单药作为PCI术后患者的长期治疗。这是一项大样本的国际多中心、双盲、安慰剂对照的随机试验，在降低出血风险的同时并未增加缺血风险，对于临床更具指导意义。　　从GLOBAL LEADERS到TWILIGHT，我们可以认为，冠心病患者在置入DES后，先采用缩短时长的DAPT，然后选用新型P2Y12受体抑制剂进行长期单一抗血小板治疗，是一种安全可行的方案，在不减低缺血获益的基础上可以明显降低出血风险，为广大患者带来更多净获益。让我们推开窗户，迎接“晨光”（TWILIGHT）!
专家简介


　　韩雅玲，中国工程院院士，著名心血管病专家。专业技术一级，主任医师、教授，医学博士，博士生导师，现任北部战区总医院终身荣誉院长、全军心血管病研究所所长、心血管内科主任，全军心血管急重症救治重点实验室主任。　　为美国心脏学院专家会员(FACC)、欧洲心脏协会专家会员(FESC)、中华医学会心血管病学分会主任委员、中国医师协会心内科医师分会会长、辽宁省医学会心血管病学分会主任委员、辽宁省医师协会内科医师分会会长、全军医学科技委员会常委和内科学领域委员会副主任委员。曾连续2届（共10年）担任全军心血管内科专业委员会主任委员，现为顾问。　　兼任《中华心血管病杂志》和《临床军医杂志》总编、美国《Circulation》杂志编委、英国《Cardiovascular Therapeutics》杂志副主编、美国《JACC》杂志国际咨询顾问等学术职务。　　先后以第一完成人承担国家自然科学重点基金、国家重大新药创制创新药物研究开发技术平台建设课题、国家“十二五”科技支撑计划项目、国家“十三五”慢病重点专项、等30余项科研课题。获得何梁何利基金科学与技术进步奖1项、国家科技进步二等奖2项、军队科技进步一等奖1项、军队医疗成果一等奖2项、辽宁省科技进步一等奖2项，以及其他省部级奖励5项。　　以第一或通讯作者发表论文700余篇，其中SCI期刊发表论著170余篇（最高影响因子47.661，发表于美国JAMA杂志），主编出版专著25部。享受政府特殊津贴，曾被评为国家卫生部“中青年医学科技之星”、全国优秀科技工作者、全国“三八”红旗手、发明创业奖特等奖。先后荣立一等功、二等功各1次、三等功8次。中国共产党的十六大代表和第十一届、十二届、十三届全国政协委员。



心在线 专业平台专家打造编辑 王雪萍┆美编 高红果┆制版 张小珍