新生儿脑病（Neonatal Encephalopathy，NE）是指胎龄大于34周的新生儿在出生后出现的神经系统功能紊乱，主要表现为反应低下、惊厥发作、呼吸困难、反射抑制及喂养困难等，是导致新生儿死亡及远期脑功能障碍的重要原因。有研究统计，如不及时干预，15%-20%的NE患儿将会遗留永久性神经系统后遗症[1]，给患儿及家庭带来严重影响和负担，是新生儿学科的研究重点之一。
近日，在“2019罗氏诊断急诊标志物全国高峰论坛”上，河南省儿童医院小婴儿病区科室主任王江涛就NE的早期诊断及治疗进行了分享，他表示：“新生儿脑病的发生与基因、代谢性、感染和创伤等多种因素相关，临床表现较为隐匿，目前基于临床、影像学及实验室检测的诊断方法都有各自的局限性，易导致漏诊。随着基因组学、蛋白组学以及分子病理学的进步，许多具有潜在临床价值的脑损伤生物标志物可以帮助临床早期发现高危患儿，对指导治疗及改善预后非常关键。”
河南省儿童医院小婴儿病区 科室主任 王江涛
NE发病机制复杂，
缺乏理想检测手段
据统计，每年全球脑损伤患儿达110万，发病率为活产婴儿的3/10000，其中中重度患儿可达63%，如未及时治疗，远期可影响患儿的运动、感觉、认知和行为等。孕周小于28周的极早产儿和极低出生体重儿（VLBWI）患NE后病死率为30%~50%，存活患儿中有20%~50%可出现严重不良预后。[2-8]
NE的发病因素复杂多样，其中产前因素占比较大，包括母亲相关因素、感染和（或）炎症反应、早产、低体重、脐带、胎盘因素等；产时因素包括娩出方式、长时间胎膜早破（>24小时）、不顺利的产程等；产后因素包括先天发育异常及代谢性疾病，感染、大出血、溶血、高胆红素血症、低血糖及癫痫抽搐等，导致新生儿脑组织缺血缺氧是主因。
在缺血缺氧状态下，脑血流重新分布，导致脑组织代谢改变、脑血管自主调节障碍、脑生化改变等，引发脑损伤，继而出现脑水肿、脑出血、脑神经元死亡及梗死等病理改变。
图：新生儿脑病的的临床分度
NE诊断主要根据临床评估围生期病史、临床表现，和CT、MRI等神经成像技术。但是，颅脑超声检查和CT诊断对评价足月儿脑损伤的性质和范围缺乏敏感性，且存在明显的滞后性、辐射性，检测结果易受干扰，要求患儿镇静等因素也导致临床操作不便。
“NE理想的检测手段应具有高敏感性和特异性，检测方法简单且获取结果快速，半衰期短，可监测疾病进展等优点。”王江涛主任指出，“生物学标志物作为可供客观测定和评价的一个生理、病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程，从分子水平探讨发病机制，其作为无创手段在众多疾病的早期诊断和治疗监测中被广泛应用。在脑损伤发生后，可以在脑脊液和血液中直接检测到脑损伤生物标志物，这为该疾病的临床诊疗提供了依据。”
特异性生物标志物S100，
助力NE诊断及预后管理
脑损伤生物标志物主要包括S100蛋白、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经特异性烯醇化酶（NSE）、微管相关蛋白2（MAP2）、白细胞介素-6（IL-6）等。
图：脑损伤后血液生物标志物的时间特征
S100蛋白主要存在于小儿患者的脑组织中，在正常的情况下不会通过血脑屏障（BBB）。当脑部受损时，BBB的通透性逐渐增大，外周血S100浓度增高；当脑部损伤持续性存在时，神经元细胞以及神经胶质细胞死亡逐渐增多，BBB破坏加剧，外周血中S100在一定时间内保持较高浓度。
S100主要由患者的肾脏负责清除，可以通过脑脊液、血液以及尿液等三种途径检测S100蛋白水平。S100的敏感性和特异性较高，生物半衰期和达峰时间相对较短，且不受标本溶血等影响，是较理想的脑损伤血清学标志物。
S100B是S100家族中最具有活性的成员，在神经组织中含量最丰富，主要由胶质细胞和施万细胞表达。过多的S100B通过与其配体糖基化终产物受体结合，促进神经元、神经胶质细胞凋亡，并促进神经胶质细胞参与和放大炎症反应，参与脑损伤过程。S100B还可在成肌细胞中表达，且S100B参与多种细胞过程（包括细胞周期进程和分化的调控），过度表达的S100B可抑制肌分化和凋亡。
S100B是研究最多的脑损伤生物标志物，其半衰期约30至90分钟，具有高灵敏度（98.8%），可用于预测CT阴性结果[9-11]。大量研究表明，NE患者的脑脊液、外周血、唾液及尿液S100B浓度与脑病的严重程度及发展为永久性后遗症的风险明显相关，高水平的S100B与新生儿神经系统的不良预后及死亡密切相关。
王江涛主任总结道：“对于新生儿，S100B可以通过采集脐血进行检测，创伤性相对较小，检测时间短，便于操作，有助于临床对NE进行早期诊断、病情进展评估及预后判断。但需要注意的是，S100B具有明显的时间相关性，若检测时间选择不当可能造成假阴性。”
罗氏诊断Elecsys? S100血清检测采用电化学发光法，能够同时检测S100A1B和S100BB，18分钟即可得到检测结果，检测范围广（0.015~30 μg/L），灵敏度高（<0.005 μg/L），为临床及早诊断NE并制定合理治疗方案提供可靠依据。
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【参考文献】
[1] Vann C et al (2014). Magnetic resonance imaging in the encephalopathic term newborn[J]. Current Pediatric Reviews 10(1):28-36(9)
[2] Wang et al (2018). Expert Rev Mol Diag 18:165–180;
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[5] Galgano et al (2017). Cell Transplant 26:1118–1130;
[6] Mannix et al (2013). Neurosurgery 73:129–134;
[7] Rutland-Brown et al (2006). J Head Trauma Rehabil 21:544–548
[8] BMJ Best Practice “Assessment of traumatic brain injury, acute” Available at https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/515#referencePop11 Accessed November 2018.
[9] Jonsson et al (2000). J Cardiothorac Vasc Anesth 14:698–701;
[10] Biberthaler et al (2006). Shock 25:446–453;
[11] Ostendorp et al (2007). EMBO J 26:3868–78.
编辑：小冉 审校：柒柒
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发表于 2019-9-28 13:45:00