狂犬病难以治疗的原因主要有以下几点:
1、病毒在中枢神经系统内的复制特点。
狂犬病在中枢神经系统内复制的速度极快。
实验发现,部分没有接种过疫苗的患者,在其病程的中晚期,其血液内的抗体(VNAs)含量可以高达几十或者几百,部分患者在其脑脊液(CSF)中也可以检测到部分VNA,但最终病人不可避免地发生死亡。美国一些经过生命支持系统长期保持其生命体征的患者,最后死后尸检发现其全身包括CNS中的病毒都被清除,这就说明其自身产生的VNA是有能力清除中枢神经系统中的病毒,只是说清除的时间太晚,大脑的神经损害已经非常严重,死亡已经不可避免。此情况出现的一个原因就是因为狂犬病毒高度嗜神经的特性,且具有逃避免疫系统的策略。
2、血脑屏障难以逾越。
实验发现,血脑屏障的存在拖延了抗体进入脑脊液并清除大脑内狂犬病毒的时间,使得在感染初期,病人脑脊液中的抗体长时间低于保护性水平。与其他脑炎性疾病不同,部分细菌和病毒引起的中枢神经系统感染会促使血脑屏障通透性增加,进一步促使血浆内的免疫细胞进入大脑清除病原体。
对于狂犬病,有研究发现,感染了实验室处理的弱毒小鼠在早期可以促使血脑屏障通透性增加,而感染街毒(强毒)的小鼠,其血脑屏障通常密闭性较高,大脑内的免疫细胞和抗体含量少,原因是弱毒可以激活一种名为CXCL10的趋化因子的分泌,进而促使血脑屏障通透性增强。一些研究也发现,血脑屏障通透性的增加和存活率存在极强的关联。
3、神经系统的损伤是不可逆的。
加拿大的一位狂犬病专家Alan C Jackson长期致力于神经保护疗法治疗狂犬病,其在跟本人的邮件中曾说道,对于发病的狂犬病人神经系统的保护性治疗是攻克狂犬病的一个重要方向。人的神经细胞往往不具备“重生”的能力,因此被病毒损害的神经系统难以通过一些治疗手段恢复完整。
从狂犬病幸存病人的数据中观察该疾病的特性:
本人经过翻阅资料发现,狂犬病的幸存病人中,其存活原因与治疗手段均无关系,所谓“密尔沃基疗法”的成功率很低。本人总结病人存活主要有以下几个原因:
1、感染蝙蝠狂犬病毒。
由于蝙蝠狂犬病毒的特殊性,其毒性较弱,在感染后通常发展为麻痹型狂犬病,且病人病程较长。前文已经说过,弱毒可以促使血脑屏障的打开,因此感染蝙蝠狂犬病的部分病人可以存活也就不难理解——其血脑屏障打开后,抗体进入大脑及时中和病毒。
2、有过暴露前免疫。
文献中曾报道过5个实验室工作人员,数年之前进行过暴露前免疫,后在实验过程中感染高浓度病毒后发病,虽然最终存活,但都伴有非常严重的后遗症,一些人仅仅存活了一两年。
3、血脑屏障极为特殊的个别人。
这部分人虽然感染了狗狂犬病毒,也就是强毒(部分人进行了暴露后免疫,通常疫苗没有打完就发病),但出现了狂犬病的症状后却“自愈”了。这也就说明,血脑屏障并不是绝对不能透过,其通透性是相对的。由于个体差异,部分病人的血脑屏障可能天生通透性较强,但这种情况的出现极为罕见,目前仅有一两个相关病例。
参考资料:
[1] Presence of Virus Neutralizing Antibodies in Cerebral Spinal Fluid Correlates with Non-Lethal Rabies in Dogs
Clement W. Gnanadurai ,Ming Zhou ,Wenqi He ,Christina M. Leyson,Chien-tsun Huang,Gregory Salyards,Stephen B. Harvey,Zhenhai Chen,Biao He,Yang Yang,D. C. Hooper,Berhnard Dietzchold,Zhen F. Fu
Published: September 19, 2013
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002375[2] 武汉生物制品研究所孟胜利研究员的科学网博客:加纳一狂犬病人经治疗恢复健康。
科学网-124.加纳一狂犬病人经治疗恢复健康 - 孟胜利的博文[3] Expression of neuronal CXCL10 induced by rabies virus infection initiates infiltration of inflammatory cells, production of chemokines and cytokines, and enhancement of blood-brain barrier permeability.
Chai Q, She R, Huang Y, Fu ZF.
J Virol. 2015 Jan;89(1):870-6. doi: 10.1128/JVI.02154-14. Epub 2014 Oct 22.
[4] Enhancement of blood-brain barrier permeability is required for intravenously administered virus neutralizing antibodies to clear an established rabies virus infection from the brain and prevent the development of rabies in mice.
Huang CT, Li Z, Huang Y, Zhang G, Zhou M, Chai Q, Wu H, Fu ZF
Antiviral Res. 2014 Oct;110:132-41. doi: 10.1016/j.antiviral.2014.07.013. Epub 2014 Aug 7. |