如何看待史上最贵药（一支 ￥1448 万）在美国上市，用于治疗小儿脊髓性肌肉萎缩症？具有怎样的意义？

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事件背景 史上最贵药物获批上市，一次治疗费用210万美元（北京三环边一套房）。FDA批准了诺华脊髓性肌肉萎縮症（SMA）基因疗法Zolgensma ，用于两岁以下SMA。定价为210万美元，成为制药史上单价最贵药物。【史上最贵药一支1448万元：在美国上市用于治疗小儿脊髓性肌肉萎缩症】近日，经美国FDA批准，小儿脊髓性肌肉萎缩基因疗法在美上市，一支药物标价210万美元（约1448万元），堪称史上最贵药。网友纷纷质疑：这是在拿孩子的命要…

赤月

2019 年 5 月 30 日更新：路透社消息，制药企业 BioMarin 公布其 A 型血友病基因治疗（通用名 valoctocogene roxaparvovec）早期临床试验数据时称，该疗法一次输注部分患者有效期可能只有 8 年，仍需要长期随访疗效，确认必要时第二次给药的时机。Zolgensma 与这种药物并不完全相同，疾病特征也各有千秋，目前尚无法断言前者的有效期同样有限。
Zolgensma（通用名 onasemnogene abeparvovec）是全球第一款获批上市的全身给药（静脉输注）腺相关病毒载体基因治疗药物 [1]，堪称现代医学的里程碑。
美国食品药品监督管理局（FDA)批准 Zolgensma 的适应症是：患者年龄低于 2 岁的脊髓性肌萎缩（spinal muscular atrophy, SMA）。SMA 是一种罕见的遗传疾病，病因是运动神经元存活 1（survival motor neuron 1, SMN1）基因突变。该基因编码的运动神经元存活（SMN）蛋白是维持人体运动神经元细胞正常功能的重要物质，突变造成正常蛋白数量降低，导致运动神经元细胞死亡，引起肌肉力量减弱甚至完全丧失。婴儿期起病的亚型（SMA 1）是该病最常见、最严重的亚型，症状通常出现于 6 个月时，由于严重的呼吸、吞咽困难，鲜有患儿存活超过 2 岁。
尽管科学家们对 SMA 从基因突变到蛋白、细胞的一系列下游变化已有相当了解，但近几年才逐步掌握直接干预最根本病因——基因——的手段。腺相关病毒通过基因工程技术携带功能正常的完整 SMN1 基因片段，进入人体将其转入运动神经元细胞基因的正确位置，恢复正常 SMN 蛋白的合成，有望真正从源头治疗这种致死率、致残率极高的疾病。
崭新的机制带来崭新的问题。
首当其冲的当然是有效性，尤其是长期有效性。Zolgensma 的有效性证据，主要来自一项正在进行的临床试验，共 21 名 SMA 1 患儿接受试验治疗。截至今年 3 月，19 名患儿无呼吸机辅助通气的状态下依然存活，一部分患儿运动发育明显好于既往观察到的 SMA 1 患儿情况。虽然疗效观察期短暂，美国 FDA 充分肯定了新药的潜力，以一贯的先锋姿态授予了新药上市许可。然而，这远不是有效性评估的终点，毕竟 Zolgensma 的机制设想是给药一次，负责患者一辈子。输注入体内的正常基因片段能够影响机体的多少运动神经元细胞？获得正常基因片段的运动神经元细胞能否长期存活？患儿的运动能力最终能够恢复到什么程度？……大量短期试验无法解答的问题，只能依赖长期的疗效随访。此外，临床试验中一名患儿因疾病进展去世，不禁令人怀疑：究竟是单纯错过了最佳给药时机，抑或是基因治疗的作用机制尚未达到听上去的那般无懈可击？
其次需要解决的，是安全性。Zolgensma 上市伊始即收获“急性肝功能损伤”的黑框警告，患儿需要在给药前后监测肝功能指标。而腺相关病毒作为异体，入侵人体自然也构成一定风险，因此要求患儿从给药前开始总共接受 30 天全身性糖皮质激素治疗，以抑制免疫系统。较短的观察时间，极少的患者人数，本身不足以观察药物少见的或长期使用才发生的不良反应。同时，腺相关病毒载体基因治疗药物经静脉输注全身给药，携带的基因片段能否全部转入正确的位置，是否可能脱靶、转入不相关的基因位点，甚至在数年、数十年后引起恶性肿瘤，现有的数据根本无能为力——和有效性一样，Zolgensma 需要长期的安全性随访。
第三个问题，我以为是生产、运输、储存。作为第二款正式上市的腺相关病毒载体基因治疗药物，Zolgensma 在生产上极有可能谈不上得心应手，从工艺优化到质量保证、控制仍然具有相当的磨合空间。不高于零下 60 摄氏度的运输条件对供应链提出新的挑战；医疗机构接收后，可以储存于 2 至 8 摄氏度的冰箱内，但不得超过 14 天；放弃使用不允许重新冷冻。由于该药物预期较低的需求，昂贵的生产设施恐怕只能在少数地区建立，严苛的运输、储存要求容易带来不小的麻烦。据说另一款已经上市的腺相关病毒载体基因治疗药物 Luxturna，患者如果愿意使用，由企业方安排患者交通，前往指定城市的医疗机构接受治疗。鉴于 SMA 1 患儿的高危病情，转运往往意味着更大的风险。
最后一个问题是药物定价，这大概是普通人最关心的方面了。200 余万美元的价格在全世界绝大多数家庭面前，都是永远逾越不了的珠穆朗玛峰。Zolgensma 获得美国 FDA 的“突破性疗法”认定后，诺华（Norvatis）制药就反复向媒体吹风该产品的实际价值在 400 到 500 万美元之间。当然，药品定价并不仅仅以成本（包括研发成本）为依据，还会考虑产品性质、疾病特征、竞争对手、使用者支付意愿等多方面因素。目前市面上唯一的竞争药物 Sprinza（通用名 nusinersen）定价为首年 75 万美元，之后每年 37.5 万美元，5 年治疗总费用 225 万美元。Zolgensma 的 5 年总费用与之接近，稍低一些，透着浓浓的火药味儿。将来一旦证明了长期有效性、安全性，早期接受治疗的患儿家庭势必庆幸自己赚到，而企业则可能进一步推高价格。
面对历史上最昂贵的药物，政府和保险机构已经通过多种渠道表达了担忧，可见完全依靠“支付者”（payer）也不现实。其实药物价格增长的趋势由来已久，世界各地都投入了大量的精力试图控制药价持续增长。政府、机构与制药企业谈判，可以削减 Zolgensma 的价格，但可能仍然与合理的医疗支出相距甚远，这或许将催生一些新的医疗保障体系——跟药物独特的新机制一样，这些初试啼声的系统有机会在现实中检验自身的作用和效率。
归根结底，我们始终盼望，新技术在未来得到越来越广泛的应用，成本越来越低廉，竞争越来越充分，末端的产品却越来越好。正如仿制药、生物类似药冲击原研药，道路虽不平坦，但总该有更便宜的类似药物出现，覆盖更广大的患者群体。不止腺相关病毒基因治疗，细胞治疗、反义寡核苷酸等许多方兴未艾的手段，现在是“王谢堂前燕”，总有一天会“飞入寻常百姓家”。
Zolgensma 的获批上市，与其说是一个句号，不如说是一个问号。它所面临的有效性、安全性等问题，同样是越来越多同类型药物后来者面对的不确定因素。新机制、新技术需要时间、实践的检验，整个医学科学的前沿也正是在反复的探索中被不断推进。
扩展阅读

美国 FDA 批准 Zolgensma 上市的新闻通讯Zolgensma 的产品说明为什么药物上市前的非临床和临床研究，不能取代上市后的不良反应监测？

赤月

去年“我不是药神”刷屏的时候，大家认为格列卫是天价药。当时我盘点了世界上最贵的10种药——实际上，截至2018年，世界上最贵的十种药就已经都是治疗罕见病的疗法和药物了，相比之下，格列卫简直是“亲民”。
先把当时的盘点贴上来，然后再分析个中缘由：

No.1：120万美元！基因治疗Glybera
Glybera是世界上第一个得到批准上市的基因治疗药物，能够治疗一种超级罕见的疾病——脂蛋白酶缺乏症（LPLD）。通过一种逆转录病毒，Glybera能够将正确的基因递送到患者体内，并且表达出正确的酶。
原本，患有脂蛋白酶缺乏症的人不能消化脂肪，所以必须严格控制饮食，并且很容易发生胰腺炎。通过基因治疗，这些患者不仅终于可以吃蛋糕、巧克力、牛油等美味，而且胰腺炎的发作也会减轻。
不过，治疗的代价是120万美元的天价。
No.2：100万美元！基因治疗Luxturna
排名第二位的Luxturna也是一种基因治疗药物，用于治疗Leber先天性黑朦(LCA)。这种疾病是由于RPE65基因突变导致的视网膜异常。
这种治疗方法是将正确的基因编码通过病毒载体注射到患者的视网膜。这样一来，患者的视网膜感光细胞就能够存活，患者也有望恢复视觉。
No.3：79万美元/年！罕见病药物Ravicti
Ravicti是一种氮结合剂——苯丁酸甘油（glycerol phenylbutyrate）。它能够避免尿素循环障碍患者血液中氨的含量过高，从而避免脑损伤、昏迷或死亡。不过，尽管药费高达79万美元/年，患者还是需要限制饮食中鱼虾、肉类、豆制品等高蛋白食物的摄入。
No.4：63万美元/年！罕见病药物Lumizyme
Lumizyme的有效成分是α-葡萄糖苷酶，可以改善“庞培病”患者的症状。庞培病是由于身体不能正常分解糖原而导致糖原积聚所引发的疾病。
No.5：59万美元/年！罕见病药物Carbaglu
Carbaglu的有效成分是卡谷氨酸，主要治疗罕见的N-乙酰谷氨酸合酶缺乏症。这种疾病的主要症状是血液中氨的含量过高，并且出现脑病和呼吸性碱中毒。患有这种疾病的新生儿如果不加以治疗，通常很快就会死亡。
No.6：57万美元/年！罕见病药物Actimmune
Actimmune的有效成分是干扰素γ1-b，主要用于治疗严重的恶性骨质疏松症和慢性肉芽肿病等罕见的遗传性疾病。
No.7：54万美元/年！罕见病药物Soliris
Solilis的有效成分是依库珠单抗（eculizumab），用于抑制免疫系统的失控导致的若干种罕见疾病。
No.8：50万美元/年！罕见病药物Alprolix
Alprolix的有效成分是重组凝血因子IX和Fc融合蛋白，能够帮助血友病患者重建凝血机制。血友病是由于凝血因子异常而导致的疾病，患者一旦出血就很难止血，并且危及生命。
No.9：50万美元/年！罕见病药物Idelvion
Idelvio同样是用于治疗B型血友病，有效成分是α-异丙肾上腺素（albutrepenonacog alfa）。Idelvion的作用机理是降低血友病患者的出血率。
——补，评论区指正:应为融合了白蛋白的重组凝血因子九。

No.10：49万美元/年！罕见病药物Naglazyme
Naglazyme的有效成分是galsulfase，主要用于治疗VI型黏多糖贮积症（MPS VI）。黏多糖贮积症患者体内缺少一种分解粘多糖的酶，因此全身各系统都会逐渐出现异常。

因为有上面这个盘点，所以Zolgensma 上市的新闻出来的时候，我的第一反应是“怕不是得150万刀？”然而贫穷还是限制了我的想象力，直接跳过了100万刀级别，到了210万刀。实际上，如果我们对比2013年的“十大最贵药物”，会发现排名和现在的有很大不同。
一眼可以看到，2013年，最贵的药不过是50万刀出头，如今已是涨了4倍。而50万，已经从“最贵”沦落到快要被挤出前十。另外，2013年的时候，癌症药物尚且能够上榜，而如今的榜单，只剩下了罕见病药物——孤儿药。


这是怎么回事？
还得从美国和欧盟对于“孤儿药”的政策说起。顾名思义，孤儿药就是指那些针对罕见疾病（主要是遗传病）的药物，过去因为罕见疾病的患病人数极少，所以很少有药企愿意针对罕见病患者开发药物，导致了这些患者只能等死。
针对这个问题，美国和欧盟陆续出台了政策（中国也在跟进），鼓励孤儿药的开发。在美国，一个新药一旦获得FDA孤儿药身份，将享有税收减免、免申请费、研发资助、加快审批以及上市后7年的市场独占权，甚至还可能获得一张宝贵的优先审评券；欧盟的激励同样包括了费用减免和研发激励，上市后的市场独占权更是长达10年，并可酌情再度延长两年，在这段时间内其他竞争类似产品不予批准上市。
这极大地刺激了药企开发孤儿药的热情。从2010年起，美国FDA批准的药物中，孤儿药的占比逐渐增加：
除了孤儿药具有优先评审优势的原因外，更重要的是，药企开发孤儿药的热情被激发了。当然，药企不是被情怀所感召，更不是被被罕见病患儿的苦难所打动——驱动他们的，还是利益。相比于非孤儿药，开发孤儿药的好处是：

开发费用低。III期临床费用只相当于非孤儿药的一半。高定价。美国的孤儿药价格完全由市场决定，企业可以按照市场所能接受的最高价格定价，常常达到非孤儿药的6~7倍。高盈利。投资回报率是非孤儿药的2倍左右（而且有些孤儿药还可以在上市后扩展到其他适应症，包括非孤儿药）。周期短。各种评审政策的倾斜缩短了上市审批所需的时间。

所以不要拿什么研发成本高说事了，孤儿药的开发成本更低（特别是基因疗法的相关的技术趋于成熟），定价更高。这是纯商业利益在驱动。
（补充解释：
我并不是说商业利益驱动有什么问题，没有利益驱动，医药公司是不会有意愿去开发的。只是相对于很多人认为的孤儿药开发处境艰难，想要澄清一下：美国的医药公司，还是很有动力去开发孤儿药的，收益大于投入。反过来想想，中国的公司反而可能因为知道肯定收不回成本而放弃孤儿药的的开发，也是一个问题。
只不过，这种天价药，也是美国医疗保险制度的一个缩影，在中国不太可能出现。）


对了，如果你够细心，会发现2019的排名里面，竟然没有此前盘点中排名第一的，卖120万刀的Glybera。知道为什么吗？
因为卖太贵！玩脱了！不卖了！
从2012年左右上市，到2017年底退市，5 时间里，总共只有一位患者接受了这项治疗。共计120万美元的费用中，德国DAK医疗保险公司对其报销了90万美元，剩下30万，患者需要自筹。
考虑到Glybera的适应症脂蛋白酶缺乏症（LPLD）的发病率只有1/100万，所以uniQure（Glybera的拥有者）在2017年Glybera的销售许可证到期之后就不再卖了。他们的CEO表示： “Glybera的用途非常有限，因此我们并不认为病人的需求在未来几年会大幅增加。”
所以前车之鉴，Zolgensma能不能给患者带来希望，保险公司是不是愿意承担这些费用，而普通人的保费，是不是还会继续、继续、继续上涨，我们拭目以待。


——补个图——




数据来源：

杜涛, 龚兆龙, 高翼. 美国孤儿药开发的政策、策略与实践[J]. 药学进展, 2015(8):566-570.“孤儿药”并不孤独 政策激励药企关怀罕见病https://finance.sina.com.cn/roll/2019-03-01/doc-ihsxncvf8766604.shtmlGlybera将不再销售，全球最贵药物TOP10榜首将易主https://med.sina.com/article_detail_103_2_24751.html

（部分数据来源于网络，不对其准确性负责）

铁笔居士

2019 年 5 月，号称「史上最贵的药物」 Zolgensma 获批，一次治疗费用 212 万美元（约合 1448 万人民币）。该药物近日被 FDA 批准治疗一型小儿脊髓性肌肉萎缩症（SMA1），这是基因与细胞疗法具有里程碑意义的一次事件。



近日，诺华公司基因疗法药物 Zolgensma 获得了美国 FDA 批准（ 图片来源：http://pmlive.com）

一型小儿脊髓性肌肉萎缩症是在一种常染色体隐形基因遗传病。当人的一对等位基因运动神经元生存基因 1（Survival Motor Neuron gene 1,SMN1）基因都发生缺失或者改变时，SMN1 基因失去功能，无法正常表达 SMN 蛋白，神经系统无法控制肌肉，肌肉萎缩最终导致脏器衰竭死亡。在此之前，SMA 的病患儿童的预期寿命不超过两岁。为了解决 SMN1 基因缺失的问题，Zolgensma 利用了创新性的基因疗法，通过病毒载体将 SMN 基因的全功能拷贝递送到靶运动神经元细胞中，以提高机体 SMN 蛋白表达能力，从而从根本上缓解病情。

孤儿病与孤儿药

要知道，SMA 是典型的孤儿病（罕见病）。孤儿病是指在美国患病人数少于 20 万人的疾病，在美国国立卫生院（ NIH-FDA） 的国立罕见病机构数据库里有 1200 种这样的罕见病。即便都是罕见病，不同疾病的罕见程度也不一样。当患者数量更少时，很难有巨大的经济利益驱动药品的研发。比如囊性纤维化也是孤儿病的一种，约为每三万一千人中有一位患者，美国国立卫生院对于囊性纤维化的研究经费约为一亿美金，而美国国立卫生院对于 SMA 的研究经费约为 1300 万美元，，而从患者数量来看，SMA 的患者数量还不到囊性纤维化病人的一半。在这种情况下，投入于 SMA 疾病的资金的经济回报率显然不高。

Zolgensma 生产和面市的过程，也可谓一波三折。起初 Zolgensma 的研发项目在 Avexis 公司，并在此阶段完成了大致的工艺流程。而后，此公司被知名药企诺华（Novartis）收购，诺华在不到 3 年的时间实现了从技术到产品的转化过程。对于一般的药物研发项目来说，仅临床 III 期试验就可能要 2~5 年，FDA 的审批也需要较长的周期，考虑到一款药物从进入临床 Ⅰ 期试验开始，最终的面市成功率不超过 10%，所以说 Zolgensma 的研发成功可谓十分高效了。FDA 针对孤儿药（Orphan Drug）有更为快速的审核渠道，根据 Zolgensma 在 SMA 治疗方面的突破性和创造性进展给予加速审批，这也使得 Zolgensma 在临床 III 期试验未完全结束时得以提前上市。



孤儿药法案（Orphan Drug Act）的提出使得孤儿病的疗法从 1983 年仅有的 34 种，到现在的超过 700 种。但对于孤儿病，还有更多需要做的事。因为仍有大约 95％ 的罕见疾病没有经 FDA 批准的单一治疗（图片来源：http://rarediseases.org）

浅谈药物定价

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赤月

没有这种药的话，富人穷人都治不好。有了的话，富人可以治好，穷人还是治不好。其实算起来，穷人并没有损失什么。而且这个药慢慢地总会降价的，可以惠及的人可以越来越多。

孔子世家

谢邀 @杨小树
从医药界的角度讲：Zolgensma是第一款FDA批准的以病毒为载体，且可以系统性给药的基因疗法
之所以有这么多限定词，是因为FDA批准的首款基因疗法是诺华的CAR-T疗法Kymriah，而以病毒为载体(腺相关病毒AAV-2)的第一款基因疗法是Spark Therapeuticas的Luxturna，治疗遗传性视网膜营养不良。但是Luxturna 是直接往患者视网膜细胞中注射的，属于靶向给药。Zolgensma的特点是可以穿过血脑屏障(BBB)，直接静脉注射系统性给药，SMA是运动神经元SMN1基因缺失或突变，所以这个特点对于SMA疾病来说很重要。
个人认为，从CAR-T到Luxturna，再到Zolgensma标志着基因疗法的三次升级。CAR-T需要在体外修改患者T细胞的基因，实现体外扩增然后回输进患者体内，“药物”需要in vitro制造，in vivo起效，并且一人一药，流程复杂(近来广谱性的car-t也有人研究, 看能否有实质性进展)；Luxturna直接将包含RPE65基因的AAV-2注射入患者视网膜细胞，真正实现了in vivo的基因治疗，但需要靶向给药；而Zolgensma直接静脉注射即可，不仅是in vivo的，而且它可以跨过BBB，直达病变神经元。这一点私以为很NB，做药的人大概能理解过BBB的难度，小分子都没那么容易，何况这家伙还是个病毒...而且，能通过静脉给药，在血液系统里循环说明免疫原性也解决了，至少之后的in vivo基因疗法在这一方面不用担心了。
PS. 其实从全球视角看，欧洲才是在基因治疗领域最早吃螃蟹的人。早在2012年EMA就批准了全球首个基因疗法Glybera（uniQure，荷兰），治疗极其罕见的罕见病脂蛋白脂酶缺乏(lipoprotein lipase deficiency )，大约每100万人中1-2个患者，费用121万美元。这个也是用AAV作为载体的疗法。直到2017年停止销售，只卖出了一次......另一个值得关注的全球第一款细胞基因疗法是GSK的治疗腺苷脱氨酶缺乏症的Strimvelis，也是罕见病，每年欧洲病人大概有14人，2016年EMA批准上市，价格是59万欧元，截止2018年GSK转卖给其他公司，总销售量是5。
从大家比较关心的定价角度讲：Zolgensma一针治愈，将按效果付费和分期付款（5年）
传统的药物，不管是小分子还是大分子，基本都是在蛋白层面发挥作用，无法改变基因组，因此严格意义上讲都是对疾病状态的调控过程，需要长期用药，单次价格相对没那么吓人。2017年后，美国FDA连续批准了三款基因疗法后，开启了基因治疗的元年，药物定价方式也随之需要改变。
根据诺华的公开信息，传统SMA疗法，头10年中总费用其实超过400万美元，这种Zolgensma疗法是210万美元，可以根据效果5年分期付款。美国一般是医保公司付费给制药公司，对于美国民众来讲，贵的医保才能有更好更贵的治疗，所以这款史上最贵疗法，短期内估计很多人是用不上的。目前诺华披露信息显示，Pilgram公司决定给予其医保覆盖，但是需要看5年治疗效果。
其实从总成本上和效果上来看，基因疗法是非常划算的，但是由于这种疗法本身的特点（某些疾病能一针治愈）导致其为了收回成本必须定高价，哪怕总成本上长期看比普通疗法便宜，但是短期内很多人还是无法负担的起。这就像让你一个月拿出100万和分10年拿出200万一样，给人的感觉是不一样的。想想也蛮魔幻的，我们的终极目标是能开发出完全治愈疾病的疗法，但是开发成本极其高昂，为了收回成本只能定高价，高价注定只是少数人能用得起，市场小；反而那种没法一下子治愈，效果差一些的疗法，由于需要长期用药，定价低反而能赢得市场。如何对这种全新的治愈性疗法提供双赢的定价和收费方式，其实蛮难的。药物可及性一直是个很实际的问题，不是简简单单的成本计算能解决的，前面欧洲那两款药物就是最好的例子，这些走在前面的药物或许能找出比较双赢的方法，等等看吧。
PPS. SMA领域还有一款小分子药物叫Risdiplam，靶向RNA的，目前在临床2/3期，如果快的话也可能成为首款靶向RNA的小分子药物，届时将开启小分子靶向RNA疗法的新纪元。（目前没有靶向RNA的小分子药物）这个应该价格便宜，不过得长期用药...

孔子世家

5月24日，美国FDA批准了诺华公司的第一个用于治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）的基因疗法——Zolgensma。这个基因疗法的获批标志着用基因和细胞疗法 (cell and gene therapy) 来治疗疾病的一个里程碑。
（图片来源：https://www.theadvocate.com.au）


该基因疗法主要针对一型脊髓性肌萎缩症（SMA1）——最严重的一种类型——大部分患有这种病的婴儿最后会因为呼吸衰竭而活不过2岁。


这项药物的成功研发和患者、家属、科研领域和制药公司的共同努力不可分割。本文就来讲讲脊髓性肌萎缩症药物研发背后的故事：一对父母是怎样为了治疗患绝症的女儿，从而推动了整个药物研发的进步！  


Arya Singh出生于2000年3月。起初，她的发育进程和书本上写的差不多，在正常的时间会坐会爬。但是到了学走路的时候，她就停滞不前了，17个月大的时候还是走四五步就会跌倒。她的儿科医生安慰她父母说，这孩子可能发育比别的孩子晚一些。  
2001年8月，Arya的父母带着她去参加一个派对。派对上的一位医生朋友看到她走路磕磕绊绊的样子，觉得很不对劲，建议立刻去看神经科医生。


于是，他们找了好几个专科医生，做了各种检查，能够确诊的血检要一个多月才能出结果。这个等待过程对Arya的妈妈Loren Eng——一位正怀着8个月的老二的美籍华裔——来说，显得尤其漫长焦灼。就在Loren预产期前两天，神经科医生打电话告诉他们， Arya患有脊髓性肌萎缩症（Spinal muscular atrophy，简称SMA）。Loren还没来得及反应，医生就快速说了一句“我非常抱歉”，挂断了电话。




什么是SMA？
脊髓性肌萎缩症，简称SMA，是一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病，是由人体内2个拷贝（分别来自于父母）的SMN1基因都变异/缺失造成的。SMN1是对运动神经元的存活至关重要的基因，它的缺失会导致控制肌肉的神经逐渐退化，肌肉萎缩，最终大部分会因为呼吸肌衰竭而死亡。很多患有SMA的婴儿在出生几周或者几个月内看着也许和正常的孩子一样，但是他们的神经和肌肉会很快衰退，大部分孩子活不过2岁。  
据统计，每8000个出生的婴幼儿就有一个患这种疾病，每50个人中就有一个是突变基因的携带者[1]。  
如果父母双方都是SMN1基因变异的携带者（一个拷贝正常，另一个拷贝变异/缺失），那么生出的孩子有25%的几率得SMA。


SMA的病理


1891年，奥地利神经病学家Guido Werdnig首先描述了最严重的I型SMA的症状。可是它的遗传起因一直不详。直到1995年，法国研究人员在5号染色体上发现了一个基因, 叫做SMN1。


SMN1基因突变或者缺失，是造成SMA的主要原因。  


几乎所有的人，包括SMA患者，都有一个和SMN1几乎一样的基因叫SMN2。SMN2在基因序列上与SMN1几乎相同，只有5个核苷酸不一样。但是，就在这5个不同的核苷酸中，有一个是在外显子7上面的C到T的变化。这会导致转录剪接SMN2基因的时候，90%会跳过外显子7，产生截短的、无功能并且被快速降解的不稳定蛋白。


只有大约10％的SMN2转录会产生全长蛋白，为SMA患者提供少量的SMN蛋白以维持脊髓运动神经元的存活。


在SMA患者体内，SMN2基因拷贝数有高有低。拷贝数越高，症状越轻。超过95％的SMA患者至少保留1份SMN2基因[2]。但是，虽然SMN2基因拷贝数与疾病严重程度有关，但并不能准确预测疾病的严重程度，因为有些研究发现可能还有别的因素可以影响症状。SMA根据症状的严重程度分为四型。下面的表格就归纳了四型的区别。




Arya的父母在接下来的24小时里面慌忙安排血检，看马上要出生的老二是不是也会得这种病（好消息是他没有）。一些医生安慰他们说，Arya的症状相对温和，应该可以活到成年。但是随着年龄的增长，病情会逐渐恶化，她会失去行动能力，向残疾靠拢。


疯狂给Arya寻找治疗方案的过程中，她的父母发现了一个令人震惊的事实：针对SMA的药物研发当时少得可怜。美国国立卫生研究院每年拨给SMA的研究资金是1300万美元， 是花在囊肿性纤维化（cystic fibrosis，也是一种遗传疾病）的九分之一。生物制药公司也大都忽视了这种疾病。  
美国每年用于医学研究的经费大约是280亿美元。即使这样，有好些致命的疾病还是被遗忘了。它们没有名人代言，有些还有着奇怪的不太好读的名字，或者是病人死去得太快，没有足够活着的人来向公众宣传。  
一个最好的例子就是胰腺癌。美国政府对胰腺癌研究的资金投入只有前列腺癌的十分之一，政府对后者的重视很大程度得益于名人效应——虽然这两种癌症的患者人数差不多，但是前列腺癌有很多出名的幸存者，比如著名的自行车赛职业车手兰斯·阿姆斯特朗和前纽约市长鲁迪·朱利安尼。


鲁迪·朱利安尼被《时代》杂志列为2001年风云人物


很不幸，这些问题SMA都有。


首先，对于大型制药公司而言， SMA病人数量太少了，还不到囊肿性纤维化病人数量的一半。投入的研究和临床试验的成本并不能得到足够的经济回报。


其次，不同类型的SMA传统上被冠上各种不起眼的名字，诸如“Werdnig-Hoffman病”和“Kugelberg-Welander综合症”，还经常和肌肉萎缩症（Muscular dystrophy）相混淆。 直到最近十年，它才被系统地划分。




然而，Arya的父母也不是普通人。Arya的爸爸，Dinakar Singh ，是华尔街著名的人物。他当时是高盛的股票交易师和合伙人，现在是对冲基金TPG-Axon Capital的创始人，管理着28亿美元的资产。Arya的妈妈，Loren Eng，曾经在投资银行工作，是斯坦福大学教育和经济双硕士。他们自己拿出了1500万美元建立了一个叫SMA  Foundation的慈善机构，致力资助这项疾病的研究。Loren自己出任基金会主席。这个基金会的目标是：趁还来得及的时候，尽快给Arya和其他25,000名患有SMA的孩子找到治疗方法。


他们具体是怎么做的呢？  
1/争取政府的支持  
其实在2002年初，美国国立卫生研究院的神经科学家Kenneth Fischbeck就已经提出了一项创新项目来开发针对SMA的新药。但是，由于政府机构的重重官僚主义，到了2003年初，这个计划还是拖拖拉拉的没有推行下去。  
Loren找到了50位科学家，其中包括DNA发现者詹姆斯沃森，向美国国立卫生研究院请愿更多的SMA研究经费。她还雇了一名说客，把各种SMA患者团体组织起来，给国会写信，晓之以理，动之以情。2003年初，他们就发出了400多封邮件。Loren和Dinakar还去和参议员见面游说。  
功夫不负有心人，2003年4月的一次国会听证会上，一位参议员质问美国国立卫生研究院的负责人为什么还没有推行Kenneth Fischbeck的SMA创新药计划。6个月后，该计划正式启动，资金为2.22千万美元。  
2/游说生物制药公司  
2004年春天，Dinakar和Loren决定弄一个像投资银行的巡回展，来吸引生物制药公司的兴趣。 他们准备了PPT文档，估算了SMA药物的潜在年销售额（2.5 ~7.5亿美元），以及这种新药可能有的其它衍生用途。最大的卖点是，相对于别的疾病，SMA的病理已经研究得比较透彻，很快找到治疗方案的机会很大。他们也愿意给有意向的公司提供一笔可观的研究经费。


可是，实际操作还是比想像的要困难得多。2004年5月的一个神经生物学年会上，他们邀请了七家制药公司的老总吃晚饭， 最后只来了3个。


有些公司的高管们担心不研究肥胖这样的热门领域，反而转向罕见病的研究会让公司股票贬值。还有一些公司的顾虑是传统上儿科药物的临床试验很难做，也很难得到美国食品和药物管理局的批准。还有一些人指出，测试药物所必需的小鼠模型和其他关键资源分散在各个大学实验室中，许多实验室要求一笔可观的费用才同意共享这些资源。  
3/促进学术界和工业界的合作


Loren亲自飞到台湾，说服那儿的一个实验室把 SMA小鼠模型和别人分享， 并且多次主办研讨会，邀请学术界和工业界著名的科学家来做讲座和相互交流。  
最值得一提的是，和其他一些病人倡导组织不同，他们不是给研究人员一笔钱就不管了，而是积极参与其中，聘请专家，推动研究人员合作而不是互相竞争，尽一切可能给研究提供方便。当年， Arya的一些组织被送来笔者的实验室做一些生物分析。当我们表示最好有一个健康人来做对照的时候，Loren二话不说，立刻送来了她自己的样品。  
所有这些都是在和时间赛跑，因为2003年底，Arya已经失去了控制脖子上肌肉的能力。


在他们不懈的努力之下，终于有很多公司开始了SMA的药物研发。


例如，麻省剑桥市的公司Curis拿到了来自SMA Foundation的三年540万美元的资金，利用其独特的在试管中培养运动神经元的技术来筛选可能的药物。  
2016年底，由百建公司（Biogen）和 Ionis Pharmaceuticals （伊奥尼斯制药）联合开发的第一个SMA药物Spinraza被批准上市。


Loren和Dinakar在Spinraza的研发过程中也起到了关键的作用。


1999年，一位名叫Adrian Krainer的科学家开始研究如何可以通过调整SMN2的蛋白水平来缓解SMA的症状。几乎在同一时间，Ionis Pharmaceuticals 也正在寻找机会来测试他们可以微调蛋白质翻译的新技术。他们决定合作，用Ionis的技术来微调SMN2的蛋白水平，并且取得了很快的进展。到了2004年，他们遇到了一个问题：能够用来测试药物效应的小鼠模型在大半个地球以外的台湾的一个实验室。


Loren亲自飞去台湾，把一批小鼠运来了美国。随之而来的测试结果令人鼓舞：这些小鼠从仅能存活10天到用完药物以后很多能存活超过一年。  
但是，像Ionis这样的小型生物技术公司没有足够的资源来完成人体临床试验，他们需要和一个大制药公司合作。于是，在2011年夏天的SMA基金会晚宴上， Loren安排Ionis的高管坐在百建公司的首席医疗官旁边，最终促进了这两个公司的联手。  
Spinraza的缺点是需要脊髓腔内注射，每个月需要打一针。而且很贵，每个病人第一年的费用大约是75万美元，随后是每年37万5千美元。  
这次被批准上市的Zolgensma比起Spinraza又改善了很多。它只需要静脉注射一针，目前的数据看至少2年都有很好的效果。但是，它还是很贵，5年每年支付42万5美金，是有史以来单价最贵的药物。  
还有更多的药物正在各期临床试验中，其中很多是可以口服的药片。  
虽然从5岁开始，Arya就不得不坐轮椅，她的手臂上几乎没有肌肉，儿科医生打针只能打在腿上，但现在，她已经是加州某著名大学的大学生。
Arya和父母




下面录像里名叫Oskar来自波兰的男娃，三个月大的时候被诊断出患有最严重的I型SMA，一般活不过两岁的生日。他加入了诺华公司正在开发的可以口服的SMA药物LMI070的临床试验，2个月以后学会了翻身，2年以后可以很好地抓玩具。




https://www.zhihu.com/video/1116707028428521472


https://www.zhihu.com/video/1116707055788027904


参考文献
[1] M. R. Lunn, C. H. Wang, Spinal muscular atrophy. Lancet 371, 2120-2133 (2008).
[2] Y. Harada et al., Correlation between SMN2 copy number and clinical phenotype of spinal muscular atrophy: three SMN2 copies fail to rescue some patients from the disease severity. J Neurol 249, 1211-1219 (2002).


本文为返朴原创，本文作者史隽老师。


《返朴》，致力好科普。国际著名物理学家文小刚与生物学家颜宁联袂担任总编，与几十位学者组成的编委会一起，与你共同求索。关注《返朴》（微信号：fanpu2019）参与更多讨论。


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对啦对啦，小伙伴们，这是返朴科普大分类，以后所有的返朴回答都会收集在这里，方便大家查询的：
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铁笔居士

利益相关：生物制药行业的技术开发科学家一枚；生产Zolgensma这个药的创业公司AveXis去年刚被我们的前东家诺华87亿美元收购，然后在我们北卡圈地建厂，最近又从我们公司狂挖了一批人，从开发到生产到质检。所以说是一种很微妙的感觉吧。
其他的回答对这款药物开发的背景和前景介绍得很详细了 @返朴 @Klaith，还有很多回答也从普通人的角度提到了天价药和需求之间的矛盾。我还是从我所熟悉的领域出发，讲讲这款药物的原理和工艺生产的难度所在吧，也算是检验下周末的突击阅读成果。如有纰漏，请指教。
病因
先说病因——这个是比较明晰的，高中生物知识就可以看懂：SMA(spinal muscular atrophy,脊髓性肌肉萎缩症)虽说是一种罕见病，但其实是目前婴儿致命遗传病里面的榜首（新药出现前），最严重的SMA I型里，90%的新生儿活不过两岁，照顾上稍有闪失，就会因为吞咽或呼吸上的困难而死亡。这是因为控制肌肉的运动神经里的蛋白质(SMN, survival of motor neuron)表达出现了问题，所以患者在行动、吞咽和呼吸都存在极大的困难。
控制这个SMN蛋白质的基因SMN1的突变是个隐性基因，而普通人携带率是2%，也就是说每50个人里面就有一个人的基因是Aa型，但他们外表行动跟正常人完全一样。如果父母都是隐性基因携带者Aa，那后代是aa致病型基因的概率就是四分之一。所以算下来，新生儿的发病率等于50 * 50 * 4 = 10000，也就是万分之一。
图片来源：wikipedia
当然不幸中的万幸是所有患者都还有一套“备胎系统"，也即SMN1非常相似的SMN2基因，同样也能表达SMN蛋白质。然而备胎毕竟是备胎，SMN2表达出来的蛋白质量少而且不稳定。这里就不详细展开了。
治疗原理
病因搞清楚了，治疗原理同样也很明晰，那就是“先天不足，后天来补”：
诺华新药批准之前，Biogen在2016年就已经获得批准治疗SMA的第一个疗法Spinraza，将一种反义寡核苷酸类药物（可以粗略地理解为基因片段）直接注射入病人的脊髓，然后就可以源源不断地在体内产生SMN蛋白了。然而作为一个核苷酸，它的稳定性是很差的，稍微一来就会被人体内的核酸酶给分解掉了，因此Biogen的解决方案需要每年都注射，终身治疗，十年的价格起码要四五百万美元。
那诺华新药Zolgensma采取的是什么办法呢？这时候基因疗法里面大名鼎鼎的AAV（Adeno-Associated Virus，腺相关病毒；我个人更喜欢“伴腺病毒”这个翻译）就要登场了。
如果说Biogen的解决方案是汪洋中的一条皮艇拉补给的话，那诺华的新药可以说是巨型邮轮带着皮艇去航行：AAV病毒就是那艘巨舰，基因片段就是那艘皮艇——皮艇随时有可能被一个巨浪吞没，而邮轮的抗风浪能力就要高出好几个级别了。
所以把病毒注射入人体治病，这算是以毒攻毒吗？
非也非也。这个AAV虽说是一个病毒，但是没有任何毒性：从发现AAV至今，从来没有任何病例报告因为感染AAV致病，而且它的免疫原性也非常低，意味着不会受到免疫系统的大规模攻击而被消灭掉。
更重要的是，这个病毒弱得要命，没有腺病毒（Adeno Virus）或者疱疹病毒的帮助，它甚至不能自我复制，也就是说它在药厂被生产分离出来、继而被注射入人体以后，它就已经失去了复制的能力，这大大提高了它在人体内的安全性。
更为神奇的是AAV竟然还能突破血脑屏障，因此不需要在脊髓注射给药，而只是静脉注射就可以了。血脑屏障作为人体内牛逼的保护网，一般只让氧气、二氧化碳和小分子糖类通过，大部分药物和蛋白质大分子都无法通过，更不用说病毒这样的超大型巨人了。
这里不得不感慨一下，生物界就是那么神奇，总有那样的神来之笔存在于世间，然后被科学家点石成金。
当然AAV也不是没有劣势的，它所能携带的基因片段比较少，只有4.7k个碱基对。然而对于单基因突变的致病基因来说，这个负载已经绰绰有余了。
以上是对SMA这种罕见病以及AAV新型给药方式的简单科普。总结一下，就是：
SMN基因突变->SMA蛋白质表达受损->运动神经受损->患者行动吞咽呼吸困难，危及生命；
AAV搭载SMN正常基因->注射人体->SMA蛋白正常表达->患者行动恢复正常。
生产工艺
这部分会写得比较偏技术向，不感兴趣的可跳过。用一句话来概括的话，搭载治疗基因的AAV生产难度要比普通化学小分子药高出很多(比如诺华的格列卫)，因此没那么容易仿制，希望印度药厂很快有仿制药的还是别太抱希望了，估计二十年内都造不出来。
待续

赤月

青霉素刚刚问市的时候，由于产量低，价格如同黄金，但是今天所有老百姓用的起，不至于得个感冒就一命呜呼。
胰岛素刚刚问市的时候，由于直接从胰腺提取，产量低到大众绝无使用资格，但是今天，哪怕是农村家庭也完全可以承受，我婶婶农村妇女，糖尿病带病生存十五年，曾经的绝症现在一个月不到一百块就可以控制。
我相信，在这些药物刚刚问市的时候，人们也不敢相信有一天青霉素菌株会突变成为高产菌株，更不敢相信可以通过转基因让大肠杆菌生产人的胰岛素。
这几乎突破了人类的想象，可是它真的都发生了。
所以，一种病只要还有药可医，哪怕今天它的价格足以把99.9％的患者挡在门外，但终有一天，它的价格会降下来，我相信科技的力量，也信人的信仰。
这就是它的意义所在，给人类希望，只要有希望，哪怕千山万水，总有到达的时候。我这辈子体验过的最深刻的绝望不是倾家荡产地给孩子治病，而是所有医生告诉我，你儿子这病没有药。
今天这种药只能拯救个别人，但终有一天，它能拯救大部分人。可能有的人等不到被拯救的那一天，可有的人能等到，我为自己流泪的同时，也为他们高兴。
人类的命运是共通的，一个人的厄运有可能成为整个人类的厄运，同样，一个人的幸运，也能成为全人类的幸运。
一个罕见病家属的肺腑之言，此刻我生病的儿子睡在我的身旁。

孔子世家

看待「天价药物」，其实不必用道德去绑架，更重要的是让社会保障制度和保险制度发挥作用。


2019 年 5 月 24 日，全球药业巨头诺华（Novartis）集团的「小儿脊髓性肌肉萎缩症」基因疗法 Zolgensma，获得美国食品和药品管理局的上市许可，一时话题如潮。争议的中心，并不是这种疗法的效果，而是因为价格高达 212.5 万美元。
令人瞠目结舌的价格一经披露，有的网友认为药企「黑心」，有的网友想知道定价的规则。基因治疗是怎么回事？这种定价是不是真的「漫天要价」？
转基因和基因编辑
基因治疗（Gene Therapy）是指把外部的正常基因导入靶细胞，用以纠正或补偿由于缺陷或异常基因引起的相关疾病，达到治疗的目的;换一种说法，就是用外源的正常基因通过基因转移技术嵌入病人的某些适合的细胞中，从而取代病变基因，治疗疾病。
早在 1963 年，诺贝尔生理学或医学奖获得者乔舒亚·莱德伯格（Joshua Lederberg）首次提出基因交换和基因优化理念，奠定了基因治疗的基础;7 年后，美国的一位医生进行了首例人体试验，但以失败告终。由于相关技术不够成熟，基因治疗在当时并未得到长足发展。
1990 年，威廉·安德森医生与团队对患有腺苷脱氨酶（ADA）缺乏性重度联合免疫缺陷症的儿童进行了基因治疗。接受治疗后，患者缓解了病情，并存活了下来。这次治疗的成功，使安德森医生被后人称为「基因治疗之父」。
基因治疗临床试验接连成功后，吸引了大量的关注和投资，各个团队开展了上千例临床试验。
1996 年，美国国立卫生研究院顾问委员会认为，人类对基因治疗背后的各种基础机制研究还不透彻，研究人员应该把重心放回实验室和基础研究领域。
1999 年的一次临床试验中，宾夕法尼亚大学的研究人员用腺病毒将缺失的基因传递到 18 岁的患者体内。4 天后，患者死于强烈免疫反应导致的多器官衰竭。基因治疗随即遭到了普遍的质疑和指责。
21 世纪的头十年，基因治疗有了一定的发展。美国食品和药品管理局、欧洲药品管理局已经批准了一部分基因治疗药物和疗法。
2012 年，荷兰 uniQure 公司的基因药物 Glybera 在欧盟获批上市。此药用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病，上市时售价高达 160 万美元。

基因治疗一贯价格昂贵，但市场前景未必一片光明。

同年，被称作「CRISPR 女神」的詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）与美籍华人科学家张峰发明了 CRISPR/CAS9 基因编辑技术，奠定了基因治疗领域的里程碑。

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铁笔居士

其实这个价格并不高。在美国，干细胞移植都要花100万美元，一款基因疗法提供的效果保守来说也跟干细胞移植差不多，所以200多万的价格并不是太高。第一款在美国上市的基因疗法luxturna价格是两只眼睛85万美元。以后上市的基因疗法药物也会在100万到300万的区间。


如下图所示，基因疗法药物的价格与患者人数呈相关，人数越少，价格越高。毕竟研发一种药物的成本大体上在一个区间，患者人数越少，分摊到每个病人的价格只能越高才可以收回成本。基因治疗目前主攻的就是罕见遗传病，所以价格高是有其道理的。


但是这是美国医保系统前提下的价格，在中国如果上市，价格不能简单乘以汇率。毕竟在美国，一个普通骨折账单上几万美元很正常。基因疗法在中国的价格是多少很难说，毕竟中国连罕见病定义都没有，更没有纳入医保，定价上千万人民币没有太大意义。真有这钱的人去美国治疗不就完了。


世界上第一款基因疗法glybera在欧洲上市，定价100多万美元，最后因为保险公司不愿意支付，最后有价无市，只卖出一份不得不下市收场。显然，后来的luxturna吸取了这一教训。luxturna是治疗先天性眼疾黑蒙的基因疗法，据悉接受治疗的患者视力大幅提升，甚至已经拿到了驾照。在定价上，luxturna采用了以下策略。

根据效果收费
创新的销售模式
分期付款

luxturna采用直销的模式，而不是由医院代理，这样避免了‘中间商赚差价’。这一措施可能让价格降低了50%之多。zolgensma有可能也采用了类似的定价策略，才让原本预期400到500万美元的价格降至200多万美元。


关于效果，因为zolgensma用aav病毒载体而不是基因编辑，我个人对其疗效的持久度持保留态度。因为aav病毒载体不会随细胞分裂而复制到下一个细胞，也就是说细胞分裂一次，aav载体就稀释一次，理论上，aav基因疗法无法提供终身疗效。当然，现在的临床试验（一般跟踪3到5年）也没办法测试zolgensma更长期的疗效。所以，请不要以为基因疗法就等于一针治愈，疗效持续终身。


另外，我整理了下目前关注度比较高的遗传病基因治疗临床试验，下一款上市的基因疗法药物应该就在此之中。有兴趣的朋友可以关注下。
PS: 如果您想为罕见病患者做点事情请私信我，让我们看看能一起做点什么。
每篇相关回答和文章下面我都会写上这么一句，而且真的有很多患者联系我，虽然我能帮到的也不多。最让我感动的是许多单纯想为罕见病患者做些事情的热心人，谢谢你们，让我觉得黑暗中还有希望。


references:

Ou L, DeKelver R, Rhode M, Tom S, Radeke R, St Martin SJ, Santiago Y, Sproul S, Przybilla MJ, Koniar BL, Podetz-Pedersen KM, Laoharawee K, Cooksley RD, Meyer KE, Holmes MC, McIvor RS, Wechsler T, Whitley CB. ZFN-mediated in vivo genome editing corrects murine Hurler syndrome. Mol Ther. 2019 Jan 2;27(1):178-187.Laoharawee K, DeKelver R, Podetz-Petersen KM, Rohde M, Sproul S, Nguyen HO, Nguyen T, St Martin S, Ou L, Tom S, Radeke R, Meyer KE, Holmes MC, Whitley CB, Wechsler T, McIvor RS. Dose-dependent IDS expression and prevention of metabolic and neurologic disease in a mouse model of Hunter Syndrome by ZFN-mediated in vivo genome editing. Mol Ther. 2018. 26 (4), 1127-1136.

赤月

重点关注以下几点：
1、诺华公司用于治疗2岁以下的脊髓性肌肉萎缩症（SMA）患者，而且为一次性治疗，定价为212.5万美元，折合人民币超过1460万元。
2、美国药企Biogen的Spinraza是目前唯一被批准用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，与诺华不同，Spinraza是终身治疗，第一年的价格为75万美元，之后每年的价格为37.5万美元。


3、数据显示，15名1型SMA患儿接受了Zolgensma治疗，随访24个月时，所有患儿仍然存活并且不需要永久性的呼吸支持，Zolgensma将患儿活过2岁的概率从原先不到10%提高到100%。
4、诺华方面表示，他们准备以五年分期付款的方式来减轻患者的初期负担，五年内万一治疗无效或病患死亡，诺华会退款，并向愿意签订标准化承保条款的付款人提供先期折扣。


想法：
这个药确实很贵，这个是我们或者说制药公司都无法决定的，他们迫于的是成本压力，而我们也只能去默默接受这个现实，但是从另一个角度来想，你不能既然他们治病救人又让他们赔钱制药。


最最重要的是，这种药物是一次性治疗！花费212万美元
终身治疗呢？75万美元+37.5万×你想活多长时间
或许我们想不到这个天价药吧！

孔子世家

利益相关。不请自来，这个药是我公司生产的！虽然没有参与定价，但是作为亲身经历Zolgensma从研发到生产到药试再到审核的整个过程，我可以分享一些信息为什么这个药这么贵！首先Avexis在我加入的的时候还是一个小的创业公司，在去年中旬被诺华收购以后作为诺华基因药的旗舰厂在运作。但是在诺华收购以前，大致的工艺流程都已经开发完毕！诺华在后期审核的过程中给公司带来了很多的帮助！
很多答主已经分享了有关我们药的竞争对手Spinraza的定价和区别，作为基因治疗的先驱，它的过审给了我们很大的动力。能治病的都是好药，我在这也不针对这点多做分析了！
虽然针对孤儿药FDA有快速审核通道，但是从业这些时间来，能在不到三年的时间内完成从实验室新技术到商品药的转化，是我闻所未闻的！所以作为快速过审的核心竞争力就是砸钱！前期公司的投入可谓是不计成本的！为了让产品能快速过审，不但在技术上投入大量最新的一次性生产工艺来节省validation和清洁的时间和人力，也雇佣了大量CMO公司来提供工艺研发的实验。17年刚进公司的时候，连超净室都还在搭建，那时候公司上下只有50多个人，从工艺流程设计到第一批工程药的生产，大家不知道熬了多少夜，加了多少班，但是为了能让更多的孩子更早的受到治疗，基本没有什么人抱怨，996是很常有的生活方式，谁说美国人不加班！我们加班都是干到干不动公司隔壁开个房睡六个小时就回来继续上样的！
另外公司也在积极和美国这边的保险公司协商费用。理论上好的医保会承担巨大部分的药物治疗费用。在通过审核前，公司除了基本的药物实验以外，针对SMA的病理的紧急性，在得到FDA的允许情况下，给很多申请了药试但是没录取或者病情很急的患儿提供了无偿的免费药！
这是我们warehouse的一面墙，上面每一个手都是一条鲜活的生命，每完成一个dose的packing都让我为之高兴，因为我在传递这赋予生命的礼物！有一个家庭可以远离SMA的折磨！之前有很多家长联系我有关药物审核的问题，每次我都可以看出他们字里行间的无奈与焦急，有一个可以治愈之前绝症的药物，对他们来说都是希望！
说实话，作为孤儿药，Zolgensma针对的病人目前并不是很多，而且作为基因替代治疗的先驱药品，它的目前产量也很小，而且作为生物药，一批成品药的周期也很长。其中还有很多质量监控的环节，生产成本目前也因为刚成型，并没有做很多的cost cut。通过审批后，在保证市场供应以后，我相信很多的成本控制可以让药品的价格得到一定程度降低！公司目前正在致力将SMA的检测加入医保覆盖的产检，让更多家庭提前做好准备，对抗这个不再是绝症的恶魔。另外日本和欧盟的批文也在审核中，相信很快会有结果，希望将来也可以把这个药引进中国！










这些都是参加中试的孩子，希望他们都能健康的成长！下一步我们正在致力研发针对Rett和ALS的新药，希望能给更多人带去希望！

赤月

终于上新闻了，其实前段时间这个药就已经有了，今天新闻才上
我就是研究SMA的，不过不是治病，是sma检测试剂盒，要比现在常用的MLPA省事的多，用的是Q-PCR……
sma，常染色体隐性遗传，人的五号染色体有两个基因smn1和smn2，smn1决定发病，smn2决定病症表型……中国人群携带率1/40-1/50，父母双方都是携带者的话，1/4概率生出sma的宝宝，这种一般建议产前筛查，不然真的生出来病宝宝，实在太苦了
现在做sma筛查的准妈妈太少，医院也不多，常用的检测方法是MLPA法，麻烦的很，毕竟都不懂这些，产前筛查可比这药靠谱，减少生出病宝宝的几率，比治好要好的多，毕竟200万美刀不是谁都能承受的
不过有了这种新药，就给了人们新的希望，可能以后会有更多的新药上市，总之不是坏事，定价贵要理解，毕竟为了研究这种药，是无数科研人员的努力和智慧才做到的。药物研发的科研经费是无底洞
补
现在的社会，医患关系很紧张，并且人们的认知度普及率也不高，有可能医生提出来要不要做一个sma或者其他检测，人们却觉得贵，说医院坑人，最后受苦的还是家庭
就很希望越来越多的产前筛查像唐氏筛查这样高的普及率，并且纳入医保，人们的认知度提高，才是减少悲剧最实在的方法
现在做SMA筛查的医院，有，但不是很多，甚至很多医院对于SMA的了解都不是很深，也并不看中这些，如果要做检查的话，三甲医院，或者妇幼保健院，都是有的

铁笔居士

生命的价值
我们医学经济学教授上课第一个问题就是：
“如果一个新药可以延长你一年的健康生命，你愿意花多少钱？”
班上同学有的说10万刀，有的说20万刀。
其实国际上的标准是人均GDP的1-3倍，简单的说，大多数人至少愿意花自己年薪来延长一年的健康生命，放在日本或英国就是国家至少愿意为民众花5万刀去延长一年的健康生命（质量调整寿命年，Quality-adjusted life years,QALYs）。美国会高一些，约10万~15万刀。这个就是医保的最大支付意愿（willingness to pay ）。
Zolgensma可以延长13.3QALY，考虑到上述美国医保最大支付意愿为10-15万刀，所以价格定在120万刀～210万刀之间。
5月24日，非营利性组织—美国临床与经济评估研究所(Institute for Clinical and Economic Review，ICER)对于Zolgensma的定价也给出了这样的评价：
“根据症状前人群的疗效数据，Zolgensma的定价处于ICER基于价值的价格基准范围的上限之内”。
https://icer-review.org/announcements/icer_comment_on_zolgensma_approval/同时还有一个不能忽视的因素是发病率，如果是罕见病，发病率低，哪怕延长一年寿命的花费超过5万美金，医保也是可以接受的。比如前段时间的白血病新药（Kymriah），价格为3349万日元(约合人民币210万元)。日本厚劳省预测，使用该药的病人一年仅为216人，总需花费金额为72亿日元，并不对医保基金构成威胁，所以一样进入了日本的公费医疗保险。
所以天价药物的本质其实是医保定价和覆盖，通过卫生经济学给药物定价，在提高医疗效率同时降低医疗支出。从社会全局的角度来看，天价神药并不天价，通过医保局的讨价还价并进入医保，最终可以成一个病人药厂医保的三赢局面。
至于什么时候进我国医保？
我知道我们的人均GDP是7000刀，大家算算我国的医保的最大支付意愿呢

铁笔居士

210万美元一针的神药，研发支出决定药企未来


最近，经美国FDA批准，小儿脊髓性肌肉萎缩基因疗法在美上市，一支药物标价210万美元（约1448万元），号称史上最贵的药。


此消息一出，引起了激烈的争论。有人说这种药物让穷人看不到希望，也有人说医药公司付出了昂贵的研发成本，只有10年的专利保护期的情况下，有必要靠高定价收回成本。


脊髓性肌萎缩（spinal muscular atrophy, 简称SMA）是一种罕见病，病因是运动神经元存活 1（survival motor neuron 1, SMN1）发生基因突变，导致运动神经元细胞死亡，从而肌肉萎缩，因为吞咽和呼吸困难，极少有患者活过两岁。


本来医药公司对这种研发成本高昂回报率不确定的罕见病药物是不感兴趣的，只是比较偶然，一个叫做Arya的患儿被诊断出这种疾病，如果是普通人的孩子，很可能就在痛苦中缓缓的走完一生了。但是Arya的父亲是对冲基金TPG-Axon Capital的创始人，管理着28亿美元的资产。Arya的母亲曾经在投资银行工作，是斯坦福大学教育和经济双硕士。他们拿出了1500万美元建立了一个叫SMA  Foundation的慈善机构，致力资助这项疾病的研究。最终他们通过获取政府的支持，以及游说医药公司，实现了这种药物的研发并快速投入市场。


这种药物的名字叫Zolgensma（通用名 onasemnogene abeparvovec），是一款真正的基因药物，腺相关病毒通过基因工程技术携带功能正常的完整 SMN1 基因片段，进入人体后转入正确位置，恢复正常的蛋白合成，从源头解决病因，堪称现代医学的里程碑。


一、阿斯克勒庇俄斯的两难抉择


在希腊神话中，光明之神阿波罗有个儿子叫阿斯克勒庇俄斯，他治病救人妙手回春以至于冥界门前冷清。
因为阿斯克勒庇俄斯行医时带着他的蛇，因此这条蛇的形象也成为世界卫生组织的标志。
最终，因为救人过多导致冥界生意不佳的阿斯克勒庇俄斯被宙斯放电处死。所以在救人的时候，医神也面临着两难选择，救还是不救。


《我不是药神》从病人的视角，讲述了对活下去的渴望。在这部影片里，医药公司的代理成了恶魔的象征。


但是，如果医药公司无利可图，就不去研发这类药物了，那病人又靠什么活下去呢？


如今经过系统治疗的Arya已经是加州某名校的大学生，而210万美元一针的神药，也通过了FDA的评估，至少让一部分有经济能力的患者家庭有了希望。


治不起的，怎么办？只能等死吗？


其实，医保才是终极解决方案。
据诺华的公开信息，传统SMA疗法，头10年中总费用其实超过400万美元，这种Zolgensma疗法是210万美元，可以根据效果5年分期付款。美国一般是医保公司付费给制药公司，对于美国民众来讲，贵的医保才能有更好更贵的治疗，目前诺华披露信息显示，Pilgram公司决定给予其医保覆盖，但是需要看5年治疗效果。


领先全球的技术背后，是医药企业不计代价的研发支出。据普华永道思略特发布的数据，2018财年，只要、生物技术、生命科学行业，罗氏、强生、默沙东、诺华研发费用支出分别为108亿美元（占营收比例18.9%）、106亿美元（占营收比例13.8%）、102亿美元（占营收比例25.4%）、85亿美元（占应收比例17%）。


二、自研和仿制，A股的两面派


把目光转回国内，有没有中国医药企业，能像诺华这样做出拯救苍生药物的吗？
中国的现代化医药行业起步比较晚，多年来以仿制药为主，和辉瑞、诺华、罗氏等巨头无法抗衡，但越来越多的创新企业崭露头角。


1、研发就是生命，不惜血本研发投入的药企


贝达医药几乎是只靠一款新药打天下，公司几乎所有营收均来自盐酸埃克替尼，这是以表皮生长因子受体激酶为靶标的新一代靶向抗癌药，完全由我国科学工作者和肿瘤临床专家自主原创，经历8年时间研制而成，其第一个适应症是晚期非小细胞肺癌。
2018年公司研发投入5.90亿元，同比增长55.01%，占营收比例达48.20%，从比例上来说是A股医药企业之冠。据公司年报，共有13项处于临床阶段产品，同步推进19个临床前项目。恩莎替尼二线治疗ALK阳性非小细胞肺癌的注册申请已于2019年2月纳入NMPA优先审评，有望于2019年获批上市并成为该领域第一个国产创新药。多靶点TKI——CM082处于三期临床阶段，预计2019年完成中期评估，与君实生物PD-1（JS001）联合用药的临床试验申请已于2019年1月获批。贝伐单抗生物类似物MIL60正处于三期临床，预计2019年完成试验。帕妥木单抗已准备提交上市申请。


沃森生物因为财务状况较差饱受质疑，但公司在2018年依旧投入3.8亿进行研发，占营收比例的43.25%。
公司在自主疫苗方面投入重金研发：13 价肺炎结合疫苗处于申报生产的审评阶段，预计年中获批上市销售； 2 价 HPV 疫苗已进入三期关键时点，处于收集病例及分析的最后阶段；九价 HPV 疫苗处于临床一期阶段；重组 EV71 疫苗申请临床研究获得受理。


恒瑞医药是A股中投入研发资金最多的公司，2018年研发支出高达26.7亿，占营收比例的15.33%。虽然金额无法和国际巨头比较，但是已经有了长足的进步，占营收比例已经十分接近。
公司两条腿走路，一方面从事仿制药的生产，另一方面在创新药领域加大研发力度。PD-1单抗（卡瑞利珠单抗）目前已完成技术审评，即将成为国内第三家获批的PD-1厂商。卡瑞利珠单抗还有多个适应症正在进行临床试验，其中非小细胞癌、肝细胞癌等大病种适应症均位于临床III期。瑞马唑仑有望于2019年下半年获批，目前正处于审评审批阶段；此外公司还有包括瑞格列汀、恒格列净、贝伐珠单抗类似物等多个重磅品种位于临床III期。




2、把医药做成化工的低端仿制药企业


和上述公司不同的是，A股有一部分医药企业的研发投入极低。
比如鲁抗医药，作为一家老牌药企，公司几乎没有一款新品，只是生产抗生素原药和兽用抗生素。
公司的毛利率和化工企业不相上下，如果不是最大的竞争对手因为环保问题被查封，公司的盈利能力都成问题。


3、不得不说的中药企业
5月25日，第72届世界卫生大会日前审议通过《国际疾病分类第十一次修订本（ICD-11）》，首次纳入起源于中医药的传统医学章节，中医药在走向国际的道路上迈出了巨大的一步。


但是，中药企业却让人一言难尽。
最近步长医药曝出的董事长女儿行贿上学事件后，被翻出中药针剂的问题；著名的中药上市公司云南白药，如今已经成为一家主营业务为牙膏的日化用品公司，研发支出占营收比例不足0.5%；从事中药饮片业务的康美药业被爆财务造假；片仔癀的研发支出只有营收的2%......


中医药虽然打开了国门迈向了世界，但在吸收精华、摈弃糟粕、研发创新方面，还有很长的路要走。


三、医药股研发支出排行榜


以2018年年报为例，研发支出占营收比例超过10%的A股医药公司共计37家，这些视研发为生命的公司，更有可能在未来获得超额收益。
如果想获取更多的上市公司财报分析资料，请关注公众号：诗与星空

赤月

史上最贵药物获批上市，一次治疗费用210万美元（北京三环边一套房）。

网友纷纷质疑：这是在拿孩子的命要挟家长，讨要赎金。

我觉得很荒唐的是，这可是人类作为一种文明的一个极具意义的 signal invention（几乎有发明了飞机一样重大），竟然有人觉得它的价值应该不如北京三环边的一套房。

孔子世家

最近一段时间帮刚到日本的一户中国家庭当日语翻译，兼职打了点零工，没想到我就这样碰到了一个患有脊髓型肌肉萎缩症的家庭。
夫妻都是广东人，爸爸个子不高精明能干，眼神里还带点生意人的聪明和狠劲，细金链子大手表，穿着打扮透着有钱人的自信，虽然是初来乍到还不会日语，但举手投足都显得自在而从容。随身带着的包包里，各种证件都整理得井井有条。
妈妈眼窝和鼻子有点外国人的感觉，长得很漂亮，说话的时候会张着大眼睛看着你，眼神很清澈单纯，看起来不像是做生意的样子，一问才知道她是和老公一起做室内装修的，看样子夫妻俩的分工，她主要是和设计人员打交道，生意上都是老公在负责。
两个年纪都三十多岁就生了三个小孩，长女8岁，喜欢到处乱跑，虽然完全不懂日语，才几天就和邻居的姐姐玩到一起了，问起她们如何交流，小家伙得意地拿着手机，原来她通过苹果的siri来翻译她们两人的对话，她已经会自己去附近的商店替妈妈买东西了，适应能力挺强的；二女4岁，长得比姐姐要更像妈妈一些，精灵古怪还很会撒娇，要我牵着她的手拉着她走路，还要往前冲刺一段再急刹车一段，玩得不亦乐乎，满头大汗的；走了一段路后，我回头发现她突然停下来不走了，过去一问，她就说什么天太热了，腿有些疼之类的话，我笑着说那抱着你走怎么样，她就很开心地跳了上来；她妈妈一看，就跟我说不要太宠她，说家里这个老二别看年纪小，鬼点子最多，想要抱抱了也不会像老大一样直接说，而是会拐弯抹角的，一肚子坏水，小家伙还听着乐呵，我这才发现自己原来被小家伙“套路”了；然后还有一个1岁的小宝宝，在出门的时候也没怎么看到妈妈抱他，整天躺在婴儿车里，让我觉得有些奇怪。
我带着他们一家人先去区役所报到，然后办理户口，询问孩子如何入学等问题（期间让我感慨在日本抚养孩子算是负担较轻了，每月对每个孩子政府有1万多日元补贴，对孩子的医保的补贴额度也十分之巨大，生病自费的额度一次都在几百日元而已，让我震惊不已）；之后我帮孩子爸爸办理了手机，预约了之后安装宽带，第一天就很顺利结束了。
没过几天，正是日本的お盆节日的时候，下午我正和同学们聚会准备晚上吃火锅，接到了爸爸连续几个微信电话，显得十分焦急。那个1岁的小宝宝发烧了，他们想去大医院，可是怎么在日本看病完全不会。医院离他们住的地方都有些距离，我建议他们去附近的诊所。在知道我没有时间陪他们去医院后，还询问我能否帮找人替代。不过好在后来发来消息，说孩子烧退了。
隔两天还下着雨，一大早我就和这一家人来到京都大学的附属医院，带着孩子去看病，孩子爸爸问我知不知道医疗的日语，孩子得了一种叫做“脊髓性肌肉萎缩症“的疾病，用日语该怎么和医生说。我回头望向婴儿车里的小宝宝，不禁心里一沉，这孩子未来蒙上了多大一层阴霾，这个时候婴儿车里正朝着我笑的他是完全不知道的，正是不知道，他才会笑得如此开心和快乐吧。
在等待医生门诊的时间里，妈妈和我主动说起他们在国内带着小宝宝看病的艰辛。
国内医院治疗费用昂贵，国家也没有补贴，不仅看病花费巨大，更大的问题是国内会治疗这个疾病的医生和医院十分少。孩子妈妈和我说，光是在深圳的私立医院给宝宝挂个门诊就要花费几千块钱。即便如此，最让人心寒的是，国内的医生看到这个宝宝的情况，基本都是劝他们放弃治疗的，以国内目前的医疗手段和医保体制，医生这样建议也不是没有道理。
我这次想起，于是询问是不是前段时间出了个什么特别贵的药。爸爸立马接着说，美国的嘛，210万美元一针，可以完全治愈。妈妈也接话说，这个药可惜国内还没有引进，而且就算引起了估计也不会有医保报销的，她看了看宝宝说，我们家的小孩是来不及了。
妈妈也打开了话匣子，戏谑道他们夫妻两个现在是这个SMA疾病的半个专家了，哪个国家有这个药，医保是否报销，他们都查了个遍。具体有哪几种治疗方法，应用情况以及药效如何等等。
妈妈接着详细给我科普了下，这个史上最贵药的基本情况。目前接受治疗的一个美国宝宝是个什么样的基本情况等等。并且这个基因药得在2岁前注射才行，日本暂时也没有引入这个药的计划，因此他们家宝宝即便来日本也只能选择另一个保守治疗的方式。
发达国家这方面的保障毕竟比我们发展中国家要先进一些，虽然我们国家在发展，未来也会更好，但是孩子妈妈说，为了这个小宝宝的病，他们没有办法。
在国内，这个小孩，连基本的生存都是问题。
他们夫妻在国内更能赚钱，未来发展也会更好，但是这个孩子，却享受不了。
我这才问，那他们一家不会日语却急着移民日本，就是为了这个宝宝咯？
孩子妈妈点点头说道，为了这个孩子的未来，她们把全球的移民都基本查了一遍。当然美国是最合适的，毕竟有那个药，但是美国的医疗也太贵；欧洲的移民也考虑过，法国和英国还有挪威都曾经是候选，孩子妈妈的哥哥就移民了英国，他们本来也打算移民法国，但是孩子爸爸还是觉得太远了，于是综合考虑后，他们还是看上了移民日本。
听着孩子爸妈一脸平静地讲着，我心里却五味杂陈起来。一方面佩服孩子爸妈抚养这个宝宝的坚强和勇气，一方面感慨抚养一个孩子有多么不容易，自己也差不多快到成家的年纪了，可是自己却从来没有做好这些心理准备，看着这一家人，我也感慨自己爸妈当年抚养我是多么不容易。
到了约定的3点半，带着孩子去问诊，说明了基本情况后，医生的诊断结果和治疗手段都在孩子爸妈的预料之中，毕竟没有任何别的可能。
保守治疗也只是能够维持住孩子未来的活动能力不会减弱，但是这种维持就需要没4个月从脊髓注射药物，持续终生。
为了给这个不幸的宝宝创造一个有些希望的未来，这对爸妈勇敢地作出了一个改变全家人未来的决定，我不知道这个决定是否正确，但是都足够伟大了。
在认识这一家人以前，如果你问我如何看待这个史上最贵药的话，我会觉得价格太昂贵，似乎只有少数富人用得起，这种药的开发以及使用的合理性和公平性都会让我产生许多怀疑。并且定价如此昂贵，是否会拖垮治疗的家庭等等，药厂这样做是否太不人道。
然而，当我认识了这一家人后，我才意识到，对于真正需要这个药的家庭来说，只要出现了这样一个药，人生都会完全不一样，对于这个孩子来说，人生也会完全不一样。
为了自己爱的孩子，父母即便拼上性命也会去尽力争取那一丝丝的希望。
如果210万美元能拯救一个家庭，而他们又愿意拼了命地去负担，那么这个药的昂贵与否，并不应该由我们这样的局外人去评判。
ps多谢评论指正，sma和渐冻症是两种不同的疾病。

孔子世家

这个药上市之前申请的定价是在100-500W美元之间，最后定为210W美元。由于价格太贵，药厂还提供了分期5年支付的方式，每年需要支付425000美元。
准确地讲，这个并不叫药，而是基因疗法，是SMA治疗史上的重大突破。曾经我遇到过一位5个月大的婴儿被确诊SMA，家属不远万里奔赴美国面诊SMA专家，美国医生当时开具了美国FDA于2016年批准上市的首款SMA药物——诺西那生钠注射液（商品名Spinraza），该药可以改善40%的患者的运动功能，这款药美国参考价格大概是第一年750000美元，此后每年375000美元，通过腰穿鞘内注射，每4个月注射一次，而且可能需要终生注射。而本次美国上市的基因疗法Zolgensma，患者仅需静脉输注一次即可，既不需要腰穿鞘内注射，也不需要长期反复注射，所以实际上，无论从经济上还是疗效上都是优于诺西那生钠注射液。
对中国大陆患者而言，幸运的是，诺西那生钠注射液（商品名Spinraza）已于2019-02-22被中国药监局批准上市，目前中国大陆最终定价还未公布也暂时还未铺货，不过会很快了，相信中国大陆的价格肯定会便宜不少，而且一般说来也是全球最便宜的。
最后，想对本次美国FDA批准的SMA基因疗法Zolgensma的具体用法等详细信息进行了解的知友，可参考以下这篇文章：
Doctor Z：美国FDA批准史上最贵药物Zolgensma（附美国报道视频）

赤月

本身我是一个罕见病患者，大疱性表皮松解症，简称EB，目前国外也在研究我这种病的治疗药物，据去国外参加学术交流的专家说，目前正在招募临床志愿者，以后研究出来上市的话也要卖到几百万。
我想我这辈子是不可能治好了，药也不可能用得起。但希望就在于，起码我这种病从此有了治好的可能性，而以前是彻底没有的。
即使刚出来是天价，毕竟高昂的研发费用和极少的病例(相对于全人类而言)无法摊薄成本，但对于未来的患者们，他们不会再像我这样对治愈彻底绝望，有句话叫:希望，是这个世上最美好的东西。也终将有一天，用药的费用会降到普通人能用得起的程度。
这就是人类的进步和发展，意味着又攻克了一种疑难杂症，于我个人而言可能没什么用处，但对于全人类而言，对付病魔的道路上又拔掉了一颗荆棘。
至于说定价太高，我觉得这完全是市场行为，无可厚非，定得太高了，自然用得起的人少，定得低了，人家研发成本在那，利润都不能保证，你当世界是靠爱发电的。
起码现在是有药了，就有了治愈的希望和可能性，比起那些至今未攻克的疾病，这就是他积极的意义。
什么是大疱性表皮松解症，请看这个链接
得了治不好又一时死不了的病是什么感觉？

铁笔居士

这个药卖的怎么样了https://zhuanlan.zhihu.com/p/89911233
简单聊聊这个药物的可支付性和定价为什么这么贵。
SMA是一种罕见病，常染色体隐性遗传，在我国首批121种罕见病目录的第110个。发病率约为1/10000～1/6000，携带率为1/50～1/40。我们国家暂时没有SMA发病率的流行病学资料。
不过据说每年国内一共新增SMA患者1500-2500例，患者数超3万。在今年国家卫生健康委员会发布的《罕见病诊疗指南2019》中提到，目前还没有明确证据证明药物治疗能够影响SMA进程。
在世界范围内，只有不到5%的罕见病能够得到有效的药物治疗，所以罕见病药物大多被称作孤儿药，诺华的药物能够批准上市，还是很值得高兴的。况且不是说没有疗效能够退款嘛。
药品的可支付性=（可支配收入-药品售价*药品医疗保险自付比）/可支配收入
根据《2018年居民收入和消费支出情况》我国全国居民人均可支配收入在28228元。在没有保险和医保的情况下blabla不算了，太可怕了
大多数罕见病药物的药价都很贵，今年发布的《中国罕见病药物可及性报告》也统计了相关的药品情况。
《2019中国罕见病药物可及性报告》

那么Zolgensma为什么这么贵呢？简单说来就是研发成本大，患者数量少。
人家也不是乱定价

药物的研发周期往往包含6个阶段，分别是早期的药物发现、临床前研究，中期的临床I、II、III期试验，药品注册和审批。随后通过审批上市并投产以及最终上市后的药物警戒。这中间需要投入大量的时间和资本。一类新药从发表的研究成果开始到最终上市，通常需要10-20年的研发时间，10-20亿美元的研究经费。药厂为了保护知识产权，在临床试验阶段前期，就会申请专利。等到新药上市了，平均剩下的7年的专利保护期（当然，有的国家对罕见病药物有特有的市场保护期），所以药企要在这个专利保护期里赶紧把成本赚回来。
大家都在讲《我不是药神》，实际上格列卫研究了近半个世纪，而它真正的受益者也仅仅是发生了“费城染色体”现象的慢性粒细胞性白血病患者。
所以我觉得讨论药价高不高没有意义，我们要看的是未来我们还要不要有新的药物。
送上一段我很喜欢的《奇葩说》里薛教授关于知识的论点：https://m.weibo.cn/status/4307076601613733?wm=3333_2001&sourcetype=weixin&from=timeline&isappinstalled=0