|
|
本文随便写写，主要写给同行看，所以碰到术语我就都直接用英文了。
最近因为冠状病毒的迅速传播，学术界各相关领域也迎来了一轮不期而遇的热点，是热点当然就有人蹭，一时间相关论文层出不穷，八仙过海，各显其能。更有复旦和南开的两个团队因为论文发表的先后顺序大打口水仗，说实话，在这件事情里我觉得复旦这个团队吃相满难看的，把数据传到NCBI还不让人家用，人家就是本科生发一篇小论文（那篇文章确实写得还不错）还要急眼，港真你们一个团队要是写篇文章出来都没人家本科生的工作做得漂亮的话，买块豆腐撞撞死算了。
扯远了，其实我要讲的是中科院某团队发的这篇文章（为便于理解，我就发个公众号链接，不发原文了），这篇文章在我所知道的所有抢发文章里也算是早的了，那文章写得怎么样呢，反正我觉得就是灌水。为什么这么说，文章前半部分做的是生物信息学，大概分析了这个病毒基因序列的进化来源等等，我看着也挺水的，后半部分呢，做了点结构生物学的东西，对着蛋白质序列用SARS的S protein晶体作为基础，随便做了个homology model，然后再用rigid protein docking，预测了跟ACE2的对接结构（其实都不叫预测），算了个结合能，完事儿了。这个东西呢，就水得不行，用的计算方法都是最粗糙的，毕竟要快嘛，对结果的分析也是牵强附会。反正当时我看了这个东西就觉得，就这路文章我一个礼拜能写四篇。
今天刚好又看到一个消息，大概说的就是抗艾滋药洛匹那韦/利托那韦对这个冠状病毒引发的肺炎可能有疗效，事实上之前那个染病的专家组副组长王广发的采访里应该也提到过这个药。加上前两天看到的消息，讲德国的Rolf Hilgenfeld教授要带着他做的冠状病毒抑制剂到中国来，看能不能试试有没有用，因此我看了几篇他的论文。
所以，我现在就来演示一下如何根据以上这几条消息，按照之前讲的中科院的这篇论文的模式，写出一篇应景的蹭热点论文，而且我觉得吧，比中科院那篇论文应该还强点。当然，按照我现在对工作量的估计，一个礼拜四篇有点悬，一到两篇应该可以。如果有同行看到想真的把文章做出来的话，欢迎直接用，反正我也不真的打算写。闲话不多说，现在开始。
题目：Modeling of 2019-nCoV main protease and papain-like protease reveals potential treatment by existing HIV protease inhibitor Lopinavir/ritonavir
Introduction
第一段，梳理冠状病毒抑制剂研发历史，包括针对SARS和MERS的，指出，现在主要的抑制手段都是通过protease inhibitor抑制冠状病毒的main protease（M）和papain-like protease（PL）来实现。
第二段，最近有报道抗艾滋药洛匹那韦/利托那韦对冠状病毒可能也有一定疗效，而我们又知道洛匹那韦/利托那韦是两种抑制HIV protease的药物，因此有理由认为这种抗艾滋的药物对于冠状病毒的活性也来自于抑制了2019-nCoV中的M或者PL这两个protease。
第三段，本文将通过计算的方法，预测洛匹那韦/利托那韦针对2019-nCoV的活性，并且比较这种药物和Rolf Hilgenfeld教授研发的抑制剂分子的活性程度。
Methods
Homology modeling
Flexible docking
Molecular dynamics simulations
Free energy calculations
方法嘛，随便写写就好了，大家都懂的。其实中科院那篇文章里都没有跑MD，只做了rigid body，怎么港，实在太水了，我们毕竟专门做结构的文章，MD还是要跑一跑的，还好这两个蛋白都不大，随便GPU上跑一下一两天总归都够了。
Results and Discussion
Homology Modeling
SARS和MERS的M和PL这两个蛋白现在晶体结构都不少，不少都是带inhibitor的，随便找一个靠谱的作为基础，如果有的话就找Hilgenfeld文章里最好的inhibitor做的co-complex，不然就看下哪个更靠谱就好了，不是多麻烦的事。然后嘛，BLAST一下SARS，MERS的M，PL和2019-nCoV的M和PL，找到不同的氨基酸位置，方便起见，离binding site超过10A的就不管了，10A以内的改一改，随便用个homology modeling的软件就行了。然后嘛，就跑跑MD嘛，apo和带ligand的都跑，apo结构就看看这么改了以后这俩蛋白是不是稳定啊，binding site有没有显著改变啊，带ligand的嘛就看看ligand是不是稳定啊，等下还能跟那俩HIV protease药对比一下，顺便可以聊聊对Hilgenfeld用SARS和MERS做出来的inhibitor对2019-nCoV是否有效的预测。
Flexible docking
2019-nCoV的M和PL俩蛋白的homology model做好，然后就能用docking来预测Lopinavir和ritonavir两个分子的binding pose，这个很快的。然后嘛，对着结构一通分析，这里有个氢键啦，那里有个pi stacking啦，这些东西总归有的，随便发挥一下很容易的。然后再拿这两个分子的docking pose跟最开始用的晶体结构里的小分子的binding pose对比对比啊，看看能不能看出点什么。
MD
有了initial binding pose prediction，然后就可以开始跑MD了嘛，因为没有真的做，所以我也不知道会有什么意外，就当没有意外好了，两个分子都比较稳定。然后就分析分析ligand stability啊，interaction footprint啊，这些东西，基本上就是为了进一步确认docking pose的正确性嘛。再然后就随便挑一种你喜欢的free energy calculations的方法，算算每个ligand跟M和PL这俩蛋白的结合自由能，看看谁大谁小，大概就能预测一下谁对2019-nCoV更有效一点。
Conclusions
当然具体要看之前这些实验的结果啦，不过基本上不出意外的话呢就几点，我们这个homology model好，docking makes sense，MD simulations were good。重点要提，根据我们这个分析，抗艾滋药Lopinavir和ritonavir治疗新型冠状病毒感染有一定理论基础，根据计算可以相对有效的抑制病毒的复制，同时，跟Hilgenfeld提出的小分子抑制剂相比更好（或者坏），所以就妥妥的。
好了，基本上一篇论文就这样就搞定了，有同行的话，看看是不是比中科院那篇还强点，以及，要有同行想用这个套路的话，随便用，不用谢。 |
|
发表于 2020-1-29 12:59:00