武汉新型冠状病毒应对方略之五十七--医生要知道如何用冠状病毒特效药remdesivir和替代品病毒唑

anrey573

武汉前线的医生和护士在一线舍生忘死的苦战， 效果却不好， 因为从一开始治疗策略就出现了问题， 使用的是社区肺炎治疗方案广谱抗生素联合抗流感病毒药物。如果说这个方案有效，12月就可以控制疫情， 但是疫情控制不住， 这就证明广谱抗生素联合抗流感病毒药物这条路是走不通的。


下面我说一下几个重要的时间点和支持证据。


第一件事是确认致病的病原体是和SARS冠状病毒非常相似的新型冠状病毒， 所以确认非典型肺炎的致病因素是新型冠状病毒是第一个时间节点。


这个结果出来以后，所有的非典型肺炎治疗方案都需要作出调整，因为已知抗生素对SARS/MERS冠状病毒无效， 而流感药物奥司他韦和阿比朵儿也对SARS/MERS冠状病毒无效。在没有特效药物的情况下，这是无奈的选择， 因为对于无法确诊的肺炎患者，当中的流感患者或者细菌性肺炎患者，这个方案是有效的。随着疫情的快速扩散，这时候大部分患者都已经是冠状病毒肺炎患者， 这个方案就逐渐失去意义。


这个时候，武汉医院应该做的事情是快速接受国家卫生健康委员会的标准方案克力芝，然后作为一线方案使用，尽量阻止轻症患者转变为重症患者， 因为克力芝对后者无效。


目前已经有克力芝运往武汉，唯一能治疗重症病人的remdesivir(瑞德西韦)还不知道武汉什么时候才能拿到。 另外我还不知道第二重灾区的黄冈市现在是什么样子， 是接受了国家卫生健康委员会的标准方案克力芝， 还是在使用武汉协和医院推荐的奥司他韦或者是武汉同济医院推荐的阿比朵儿。


克力芝如何使用， 国家卫生健康委员会的标准指南里面已经说的很清楚了， 但是唯一能治疗重症病人的remdesivir(瑞德西韦)， 我想武汉和湖北的绝大多数医生应该不知道如何正确使用。


我先给出remdesivir(瑞德西韦)临床实验中使用的剂量，然后我需要说明科学原因， 因为即使是刚刚在NEJM发表remdesivir(瑞德西韦)治疗第一个美国感染新冠病毒病人的美国医学团队也不知道背后完整的科学原因， 因为不知道这药的作用机制，他们使用这药的顺序也存在问题。


remdesivir(瑞德西韦)细胞学的证据是2017年的这篇文章。


下面是remdesivir(瑞德西韦)这个药物的背景。
这段文字里面提到了治疗冠状病毒的两个靶向位点， 一个是新冠病毒蛋白酶， 对应的就是指南里面的艾滋病药物克力芝。 另外一个是冠状病毒的RNA聚合酶RdRp, 早年是病毒唑/利巴韦林，现在是GS-5734/remdesivir(瑞德西韦)。


在临床上医生给病人使用的病毒唑和remdesivir(瑞德西韦)剂量都是一样的，而每个病人体内的病毒数目其实是不一样的，病人体内的病毒数目越少，病毒唑或者remdesivir(瑞德西韦)的治疗效果越好，而病人体内的冠状病毒数目如果超过病毒唑和remdesivir(瑞德西韦)剂量能抑制的上限， 我想你们知道会是什么结果。


这就是为什么一旦通过核酸检测确诊，需要一线使用克力芝的原因，而一旦影像学检测发现病人出现肺炎症状， 这时候就需要考虑使用remdesivir(瑞德西韦)了，而且是越早越好。
remdesivir(瑞德西韦)的使用方案如下：


这里面有两个重要的概念，第一是初始的第一天冲击剂量是200毫克，以后是每天使用100毫克剂量维持。第二是用药天数9-13天取决于病毒负荷，viral load.


下面是基础研究中发现的remdesivir(瑞德西韦)剂量对病毒数目的影响。
1uM无效，10uM就有效， 24小时将病毒数量降低10倍， 48小时将病毒数量降低100-1000倍。


这就说，如果一开始就使用1uM的低剂量药物治疗， 你会观察到治疗失败，而一开始就使用10uM冲击， 将病毒的数量降低10倍， 后面减低剂量就可以成功。


2015年的韩国MERS冠状病毒爆发的时候，并没有remdesivir(瑞德西韦)这个新药的存在，他们的标准指南里面使用了中国医学界在这次危机中拒绝使用的抗病毒药病毒唑/利巴韦林。


你可以看到，第一次需要使用高剂量的利巴韦林静脉注射，其科学原理和remdesivir(瑞德西韦)其实是一样的。


而利巴韦林的悲剧， 就是冠状病毒存在天然抵御利巴韦林的机制，也就是冠状病毒编码的核酸纠错酶ExoN.
这篇2017年的PNAS解释的就是冠状病毒编码的核酸纠错酶ExoN如何把整合到病毒RNA中的利巴韦林ribavirin给切出来。


我没有时间给你们科普蛋白的结构生物学， 只给出文章里面的一张图。


下面是生化实验证据，利巴韦林的剂量越高，能整合进病毒RNA的百分比就越高，这意味着治疗的效果也会变好。


这就是为什么在SARS/MERS的临床治疗观察到利巴韦林对部分病人有效的原因，如果病人的病毒负荷不高，一开始就使用高剂量的利巴韦林冲击， 就可能有疗效。


如果一线治疗没有使用利巴韦林，等到后期病人病毒负荷增高以后再使用常规剂量的口服利巴韦林，就会发现利巴韦林没有疗效，原因很简单，都被冠状病毒的核酸纠错酶ExoN给切出来了。


对于没有克力芝和remdesivir(瑞德西韦)的湖北农村地区，病毒唑/利巴韦林仍然是预防和一线治疗新冠病毒的可选方案之一， 但是一定要尽早使用， 因为病毒数量少的时候利巴韦林才会有效。